God Hayflick ha osservato come le cellule umane che si dividono in una coltura cellulare muoiono dopo circa 50 divisioni e mostrano segni di invecchiamento quando si avvicinano a questo limite.
Questo confine è stato trovato nelle colture di tutte le cellule completamente differenziate sia degli esseri umani che di altri organismi multicellulari. Il numero massimo di divisioni cellulari varia a seconda del tipo e varia ancora di più a seconda dell'organismo a cui appartiene la cellula. Per la maggior parte delle cellule umane, il limite di Hayflick è di 52 divisioni.
Il limite di Hayflick è associato ad una riduzione delle dimensioni dei telomeri, sezioni di DNA alle estremità dei cromosomi. Come è noto, la molecola del DNA è capace di replicarsi prima di ogni divisione cellulare. Allo stesso tempo, i telomeri alle sue estremità si accorciano dopo ogni divisione cellulare. I telomeri si accorciano molto lentamente: pochi (3-6) nucleotidi per ciclo cellulare, cioè per il numero di divisioni corrispondenti al limite di Hayflick, si accorciano solo di 150-300 nucleotidi. Pertanto, quanto più corta è la “coda telomerica” del DNA, tanto più divisioni ha subito, il che significa che più vecchia è la cellula.
Nella cellula è presente un enzima chiamato telomerasi, la cui attività può garantire l'allungamento dei telomeri, prolungando anche la vita della cellula. Le cellule in cui funziona la telomerasi (cellule sessuali, cellule tumorali) sono immortali. Nelle cellule ordinarie (somatiche), di cui è costituito principalmente il corpo, la telomerasi "non funziona", quindi i telomeri si accorciano ad ogni divisione cellulare, il che alla fine porta alla sua morte entro il limite di Hayflick, perché un altro enzima è la DNA polimerasi - incapace di replicare le estremità di una molecola di DNA.
Attualmente è stata proposta una teoria epigenetica dell'invecchiamento, che spiega l'erosione dei telomeri principalmente mediante l'attività delle ricombinasi cellulari attivate in risposta al danno al DNA causato principalmente dalla depressione correlata all'età degli elementi mobili del genoma. Quando, dopo un certo numero di divisioni, i telomeri scompaiono completamente, la cellula si congela ad un certo stadio del ciclo cellulare o inizia un programma di apoptosi - un fenomeno di distruzione cellulare graduale scoperto nella seconda metà del XX secolo, che si manifesta in un diminuzione delle dimensioni delle cellule e minimizzazione della quantità di sostanza che entra nello spazio intercellulare dopo la sua distruzione.
Principio sperimentale
Fondamentalmente, l'esperimento condotto da Leonard Hayflick in collaborazione con Paul Moorhead era piuttosto semplice: parti uguali di fibroblasti normali maschili e femminili venivano mescolate, differendo per il numero di divisioni cellulari subite (maschio - 40 divisioni, femmina - 10 divisioni). in modo che i fibroblasti possano essere distinti gli uni dagli altri in futuro. Parallelamente, è stato posizionato un controllo con fibroblasti maschili di 40 giorni. Quando la popolazione di controllo non mescolata di cellule maschili smise di dividersi, la coltura sperimentale mista conteneva solo cellule femminili, perché tutte le cellule maschili erano già morte. Sulla base di ciò, Hayflick concluse che le cellule normali hanno una capacità limitata di dividersi, a differenza delle cellule tumorali, che sono immortali. È stato quindi ipotizzato che all’interno di ogni cellula si trovi il cosiddetto “orologio mitotico”, sulla base delle seguenti osservazioni:
- I fibroblasti fetali umani normali in coltura sono in grado di raddoppiare la popolazione solo un numero limitato di volte;
- Le cellule che sono state trattate criogenicamente “ricordano” quante volte si sono divise prima di essere congelate.
Significato biologico del fenomeno
Attualmente, il punto di vista dominante associa il limite di Hayflick alla manifestazione di un meccanismo per sopprimere la formazione di tumori che si sono verificati negli organismi multicellulari. In altre parole, i meccanismi di soppressione del tumore, come la senescenza replicativa e l'apoptosi, sono indubbiamente utili nell'ontogenesi precoce e nella maturità, ma causano indirettamente l'invecchiamento - limitano l'aspettativa di vita a causa dell'accumulo di cellule senescenti disfunzionali o della morte eccessiva di quelle funzionali.
Guarda anche
Appunti
- Hayflick L., Moorhead P.S. // Esp. Cell Res., 1961, v. 253, pag. 585-621.
- Galitsky V.A. (2009). "Natura epigenetica dell'invecchiamento" (PDF). Citologia. 51 : 388-397.
- L. Hayflick, PS Moorhead. La coltivazione in serie di ceppi cellulari diploidi umani // Ricerca cellulare sperimentale. - 01-12-1961. -T.25. - pp. 585–621. - ISSN 0014-4827.
- JW Shay, WE Wright. Hayflick, il suo limite e l'invecchiamento cellulare // Nature Reviews. Biologia cellulare molecolare. - 01-10-2000. - T. 1, questione. 1 . - pagine 72–76. -
Limite di Hayflick
Nel 1961, Leonard Hayflick, osservando la coltivazione dei fibroblasti umani, scoprì la morte della coltura dopo 50 divisioni. Le cellule potevano essere trasferite da un mezzo all'altro, congelate per qualsiasi periodo di tempo, ma anche dopo lo scongelamento, in qualche modo "ricordavano" quante divisioni erano già avvenute e si dividevano tante volte quanto ne rimanevano 50. Il fenomeno prende il nome dallo scienziato - l'Hayflick limite - rimase per anni inspiegabile, ma già allora si cominciò a parlare dell'aspettativa di vita umana programmata nei geni.
Solo nel 1971 Alexey Olovnikov notò che il limite di Hayflick è caratteristico delle cellule con DNA non chiuso in un cerchio, mentre i batteri con DNA circolare si riproducono senza restrizioni. Lo scienziato ha avanzato un'ipotesi marginotomia, che presupponeva che il limite di divisione delle cellule con DNA lineare fosse dovuto alla copia incompleta delle sezioni terminali del cromosoma al momento della divisione cellulare. L'idea di Olovnikov è geniale e allo stesso tempo semplice, è facile da spiegare anche a uno scolaretto. Cercherò di parlarne nel contesto della teoria evoluzionistica.
Quando una cellula si prepara a dividersi, l'enzima DNA polimerasi viaggia lungo il cromosoma per farne una copia. Se il cromosoma ha una struttura circolare, l'enzima completa con successo un cerchio completo e le estremità della copia si uniscono per formare un cromosoma per una nuova cellula. 
Nell'era degli organismi unicellulari, i cromosomi avevano una struttura ad anello. Ma a volte, a seguito di mutazioni, accadeva che le estremità del nuovo cromosoma non si unissero per formare un anello e il filamento di DNA rimanesse aperto. Questo è più o meno il modo in cui apparivano i batteri con cromosomi lineari. Il batterio che ha ricevuto un tale cromosoma ha dovuto affrontare il problema della copia quando è arrivato il momento della propria divisione. La polimerasi, raggiunta l’estremità del cromosoma lineare, si ferma e non può copiare la regione terminale, che è approssimativamente uguale alla lunghezza dell’enzima. 
Questa idea venne in mente a Olovnikov quando salì in metropolitana dopo una conferenza sugli esperimenti di Hayflick all’Università statale di Mosca. Il suo ragionamento era: “ciò che accade alla polimerasi sui cromosomi lineari è simile a come la seconda carrozza di un treno non raggiunge mai un vicolo cieco e si ferma a una distanza pari alla lunghezza della locomotiva”. Ma torniamo alla teoria evoluzionistica per capire come la natura ha risolto il problema dei batteri dotati di cromosomi lineari.
La tendenza a formare cromosomi lineari poteva essere ereditata dalle cellule figlie e ad ogni generazione il genoma dei batteri figli veniva accorciato. Non appena un gene vitale per il batterio non veniva copiato, la colonia smetteva di crescere e moriva. Pertanto, in un primo momento, i batteri con cromosomi lineari furono rapidamente eliminati a seguito della selezione naturale. 
Tuttavia, alcuni di questi batteri, a seguito di inserzioni virali casuali, hanno ricevuto estremità aggiuntive sui loro cromosomi, che servivano come una sorta di riserva: queste sezioni terminali del cromosoma potevano essere accorciate ad ogni divisione senza minacciare geni importanti. Olovnikov, supponendo la presenza di queste regioni alle estremità dei cromosomi umani lineari, le chiamò telogeni(nome moderno - telomeri).
Ok, ma prima o poi i telomeri si esauriranno dopo 50-100-200 divisioni, e la morte di una colonia di batteri con cromosomi lineari sembra inevitabile. Inoltre, i cromosomi lineari sono l'unica variante dell'organizzazione del DNA per tutti gli organismi multicellulari esistenti, compreso l'uomo. Perché cromosomi lineari apparentemente difettosi sono finiti in organismi altamente sviluppati? Presumibilmente, per i primi organismi multicellulari la capacità di divisione illimitata si è rivelata dannosa. Immagina solo che le tue cellule raddoppino senza ostacoli, trasformando il tuo bellissimo corpo in biomassa embrionale. Ma i primi organismi multicellulari non avevano sistemi immunitari e ormonali e altri meccanismi che regolavano la divisione cellulare. Questo potrebbe essere il motivo per cui la selezione naturale ha favorito gli organismi multicellulari, che derivano da organismi unicellulari con cromosomi lineari.
Quindi, i telomeri sono finiti e la natura richiede la procreazione. Come spiegare la formazione del corpo umano in trilioni di cellule da uno zigote senza accorciare i telomeri? Per risolvere questa contraddizione, il brillante Olovnikov predisse che i telomeri sono capaci di crescere grazie ad uno speciale enzima, a cui diede il nome polimerasi tandem(nome moderno - telomerasi). Molti anni dopo, gli scienziati americani confermarono sperimentalmente le ipotesi di Olovnikov e dimostrarono che la telomerasi è in grado di attaccarsi all'estremità di un cromosoma e, agendo come una matrice, far crescere i telomeri, per cui hanno ricevuto il Premio Nobel nel 2009. 
Limite di Hayflick negli esseri umani
Negli organismi animali e umani moderni, il problema del limite di Hayflick non è così rilevante: non è ancora stato possibile stabilire una connessione tra la lunghezza dei telomeri e l'aspettativa di vita. Pertanto, non dovresti affrettarti a pagare soldi per la ricerca sulla lunghezza dei telomeri. Inoltre, è improbabile che questo meccanismo di limitazione della divisione cellulare fermi il cancro. Sia le cellule staminali che quelle tumorali estendono facilmente i telomeri dei loro cromosomi aumentando l'attività della telomerasi. Un chiaro esempio Può servire da riferimento una coltura cellulare ottenuta 60 anni fa da un tumore cervicale dell'americana Henrietta Lacks. Le sue cellule sono ancora utilizzate nei laboratori di tutto il mondo, sono volate nello spazio e sono state fatte saltare in aria da una bomba atomica, con il loro aiuto sono stati sviluppati vaccini e cure per il cancro e quest'anno hanno persino realizzato un film su di loro. Le famose cellule HeLa (da Lui nrietta La cks) sopravvissero alla donna stessa e ai suoi figli, e in termini di biomassa molte volte superarono la massa di tutti loro messi insieme. Pertanto, la telomerasi risolve facilmente il problema del limite di Hayflick. 
Inoltre, la capacità delle cellule staminali di dividersi asimmetricamente non solo risolve il problema del limite di Hayflick senza la partecipazione della telomerasi, ma anche il problema dell'accumulo di mutazioni, la cui frequenza aumenta ad ogni divisione cellulare. Nuovi dati sulla divisione delle cellule staminali creano i presupposti per la potenziale immortalità non solo delle singole cellule, ma anche dell’intero organismo.
Divisione asimmetrica: potenziale per l'immortalità
È logico che la divisione di una cellula termini con la formazione di due cellule figlie, una delle quali contiene il cromosoma originale e la seconda ne riceve una copia. Anche se stiamo parlando della divisione di una cellula con un cromosoma ad anello, le cellule figlie non sono equivalenti tra loro, poiché durante il processo di copia del DNA si verificano inevitabilmente errori che vanno alla cellula figlia che ha ricevuto una copia del cromosoma . Se parliamo della divisione delle cellule con un cromosoma lineare, la cellula figlia che riceve una copia non solo contiene più mutazioni, ma riceverà anche telomeri accorciati. Pertanto, possiamo supporre che dopo molti cicli di divisione delle cellule staminali nel corpo ci sarà una cellula con il cromosoma originale e tutte le altre conterranno copie abbreviate con mutazioni. 
Considerando che dopo diversi cicli di divisione avviene la graduale maturazione (differenziazione) delle cellule, prima o poi la cellula con il cromosoma originale, come tutte le cellule della sua generazione, avendo adempiuto alla sua funzione, morirà, proprio come miliardi di sangue, pelle o le cellule dell'epitelio intestinale muoiono ogni giorno. In questa situazione, siamo costretti ad ammettere che tutte le cellule staminali originali immagazzinate nel nostro corpo nel grembo materno si consumano e le mutazioni inevitabilmente si accumulano con l’età, e i telomeri inevitabilmente si accorciano. È così che è stata a lungo spiegata l'inevitabile decrepitezza e mortalità del nostro corpo.
Tuttavia, nel 1975, fu avanzata l'ipotesi della divisione asimmetrica, suggerendo che la divisione di una cellula staminale termina con la formazione non di due cellule figlie, ma di una, mentre la seconda cellula rimane una cellula staminale. Nel 2010 è stato confermato sperimentalmente che il processo di distribuzione del cromosoma originale e della sua copia è asimmetrico. Si è scoperto che i cromosomi originali rimangono nella cellula staminale, che conserva i suoi staminalità, e le copie finiscono nella cellula figlia, che forma una colonia di cellule che si differenziano gradualmente con una durata di vita limitata. 
In questa situazione, le cellule staminali hanno un potenziale letteralmente inesauribile di autosostentamento:
1. Conservano il DNA originale senza accumulare mutazioni e senza il rischio di rimanere senza telomeri;
2. Si dividono raramente, sintetizzano piccole proteine e sono metabolicamente debolmente attive, il che significa che sopravvivono alla mancanza di ossigeno e nutrimento, all'intossicazione e alle radiazioni più facilmente di altre cellule;
3. Non si differenziano in cellule mature e non vengono consumate durante la vita.
Conclusione
Nel mio laboratorio coltivo queste gigantesche colonie di cellule del sangue in soli 10 giorni. Ogni macchia rossa è costituita da migliaia di giovani globuli rossi formati da una singola cellula staminale. È possibile che il fondatore della colonia sia da qualche parte tra loro ed è pronto a formare più di una di queste colonie: è sufficiente modificare la concentrazione degli stimolanti della divisione simili agli ormoni. 
Questo è più o meno ciò che accade nel midollo osseo di ognuno di noi nel corso della vita. La maggior parte delle cellule del sangue mature vive da pochi minuti a diversi mesi, richiedendo il rinnovamento di miliardi di cellule del sangue ogni giorno.
Ma perché i processi di rinnovamento del sangue e degli altri tessuti corporei rallentano con l’età? Aderisco alla teoria secondo cui le cellule staminali rimangono vitali per tutta la vita. E il rallentamento dei processi di rigenerazione è dovuto al “muro” delle cellule staminali con i tessuti connettivi, a seguito del quale cessano di ricevere segnali dal macroorganismo sulla necessità di rinnovamento.
Ti dirò perché questo accadrà la prossima volta. Per non perdere gli aggiornamenti -! E se non hai un account LiveJournal, iscriviti agli aggiornamenti su
UNIVERSITÀ NAZIONALE DI EDUCAZIONE FISICA E SPORTIVA DELL'UCRAINA
DIPARTIMENTO biologia umana
ASTRATTO
SOGGETTO: "Metabolismo ed energia nell'invecchiamento"
Studente del primo anno
55 gruppi
Yarmosh Igor
Kiev-2011
Piano
introduzione
I radicali liberi
Limita Xeiflika
Geni dell'invecchiamento
conclusioni
Letteratura
introduzione
Esistono circa un centinaio di ipotesi che spiegano la natura dell'invecchiamento, tuttavia, in tutta questa diversità, la comunità scientifica non riconosce più di una dozzina di concetti.
La maggior parte degli esperti concorda sul fatto che l’invecchiamento è un fenomeno che comprende un intero complesso di processi interdipendenti. La stabilizzazione di un componente del complesso porterà solo a progressi relativamente insignificanti verso la risoluzione del problema principale.
Cioè, molto probabilmente, non esiste un unico motivo per cui invecchiamo (ad esempio, l'usura o il suicidio delle cellule), ma esiste tutta la linea ragioni, il cui effetto totale provoca conseguenze distruttive, che hanno coniato il termine generale: invecchiamento. Inoltre, tali cambiamenti distruttivi si verificano a livello cellulare, organismico e molecolare. È probabile che molte teorie concorrenti sull’invecchiamento siano corrette a modo loro, e ciascuna di esse fornisce solo una parte del quadro generale.
I radicali liberi
L'ossigeno provoca la ruggine del ferro e l'irrancidimento dell'olio. Nel corso della vita nel nostro corpo si formano forme aggressive di ossigeno (radicali liberi, detti anche ossidanti) che provocano processi simili alla ruggine o alla putrefazione; questa decomposizione ci divora letteralmente dall'interno.
Forme aggressive di ossigeno o ossidanti sono necessarie per il corpo e sono coinvolte in molti processi fisiologici. Spesso, però, il numero dei radicali liberi aumenta a dismisura e poi distruggono tutto ciò che arriva loro “in mano”: molecole, cellule, distruggono il DNA causando mutazioni cellulari.
I radicali liberi sono molecole con un elettrone spaiato.
Sono molto instabili ed entrano molto facilmente nelle reazioni chimiche. Una particella così instabile, scontrandosi con altre molecole, “ruba loro” un elettrone, modificando significativamente la struttura di queste molecole.
Le molecole interessate tendono a togliere un elettrone ad altre molecole “piene”, a seguito della quale si sviluppa una reazione a catena distruttiva, che ha un effetto dannoso su una cellula vivente. Le reazioni a catena che coinvolgono i radicali liberi possono causare molte malattie pericolose. L'effetto negativo dei radicali liberi si manifesta nell'accelerare l'invecchiamento del corpo, provocando processi infiammatori nei tessuti muscolari, connettivi e in altri tessuti.
È accertato che ci tolgono più di una dozzina di anni di vita!È stato scientificamente provato che i radicali liberi sono responsabili dello sviluppo di malattie come cancro, aterosclerosi, infarto, ictus, ischemia, aterosclerosi, malattie del sistema nervoso e immunitario e malattie della pelle.
Leggi di più su questi piccoli assassini
Gli ossidanti si formano nel nostro corpo in quattro modi: le “fabbriche” dei radicali liberi sono piccoli corpi allungati all'interno della cellula: i mitocondri, le sue stazioni energetiche.
Essendo sorti nella cellula, i radicali danneggiano le sue strutture interne, così come le membrane dei mitocondri stessi, il che aumenta la perdita.
Di conseguenza, diventa sempre di più 
Specie più reattive dell'ossigeno e distruggono la cellula. I radicali liberi, come i “terroristi molecolari”, “si aggirano” attraverso le cellule viventi del corpo, gettando tutto nel caos.
Va detto che la natura ha fornito al corpo i propri mezzi di protezione contro i radicali liberi in eccesso.
Il sistema funziona, ma i singoli radicali che non hanno avuto il tempo di interagire con gli enzimi antiossidanti continuano a scivolare costantemente attraverso di esso.
Quando il livello dei radicali liberi aumenta (soprattutto in caso di malattie infettive e con esposizione prolungata al sole, in industrie pericolose, ecc.), aumenta anche il bisogno di ulteriori antiossidanti da parte dell'organismo (funzionano come trappole per i radicali liberi).
Ad esempio, i fumatori hanno bisogno di tre volte più vitamina C rispetto ai non fumatori. 
per mantenere lo stesso livello di antiossidanti nel sangue.
La lotta contro i radicali liberi è continua 
in diversi modi: con l'aiuto di farmaci - "trappole" che neutralizzano i radicali liberi esistenti, e con 
agenti che prevengono la formazione di radicali liberi.
Ad esempio, i bioflavonoidi scoperti da Albert St. George hanno la capacità di legare i radicali liberi.
Nel 1990, Ames e i suoi colleghi dell'Università della California, Berkeley, annunciarono per la prima volta che il tessuto dei ratti di 2 anni mostrava il doppio dei danni dei radicali liberi rispetto al tessuto dei cuccioli di 2 mesi.
Il gruppo di Ames ha scoperto una relazione critica tra l'ossidazione del DNA, la mutazione e l'età, vale a dire Con l'età si accumulano mutazioni o, in alternativa, l'età (invecchiamento) è mutazioni cellulari che si accumulano nel tempo.
È stato anche possibile spiegare un fenomeno curioso che i ricercatori hanno scoperto molto tempo fa: i cambiamenti nel corpo durante l'invecchiamento naturale sono simili all'effetto delle radiazioni ionizzanti; quando esposta a tali radiazioni, l'acqua si decompone con la formazione di specie reattive dell'ossigeno, che iniziano a danneggiare le cellule.
Limite di Hayflick
Come saprai dal corso iniziale di biologia, le cellule hanno la capacità di dividersi. E da qualche tempo lo fanno volentieri.
Tuttavia, col passare del tempo, le cellule perdono la capacità di riprodursi. Questo fenomeno è chiamato "limite di Hayflick". Una cellula umana è in grado di dividersi solo 50-70 volte.
Le ragioni di ciò sono state trovate all'interno delle cellule stesse. Quando una molecola di DNA riproduce la propria specie, non avviene senza perdite: la punta della molecola del telomero diminuisce. Ciò avviene ad ogni divisione successiva, finché alla fine si esaurisce completamente e la molecola di DNA non può più svolgere la sua funzione e la cellula, di conseguenza, non può più dividersi.
Nonostante il fatto che il "limite di Hayflick" sia un limitatore che non consente di vivere indefinitamente, si ritiene che questa risorsa non venga sviluppata durante la vita di una persona moderna. Quindi Alexey Olovnikov (il primo a suggerire l'esistenza dei telomeri) dice: l'effetto dei telomeri è stato dimostrato, ma questo non ha alcuna relazione diretta con l'invecchiamento odierno. Ogni fumatore prima o poi morirà di cancro, ma non tutti vivono abbastanza per vedere ciò accadere, e probabilmente è lo stesso con i telomeri.
Non è ancora noto quale posto attribuiranno ulteriori ricerche al ruolo dei telomeri nel complesso dei processi interdipendenti che portano all'invecchiamento. Dato che questo concetto ha ricevuto ampia pubblicità, vi diremo di più al riguardo.
Come è stato detto, le cellule umane non possono dividersi indefinitamente, ad eccezione degli embrioni, delle cellule riproduttive e delle cellule tumorali.
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Le cellule con telomeri molto corti spesso non riescono a dividersi perché i loro cromosomi “accorciati” diventano instabili.
I cromosomi sono meno protetti da vari fattori dannosi, poiché è il telomero, come una punta, a proteggerli.
L'enzima telomerasi svolge un ruolo importante nella sintesi del telomero all'estremità della molecola di DNA.
Negli esperimenti, gli scienziati sono riusciti a cambiare il corso del processo di invecchiamento nelle cellule introducendo nel DNA i geni responsabili della formazione dell'enzima telomerasi.
Le cellule tumorali possono dividersi all’infinito; contengono il gene della telomerasi, cioè la cellula maligna diventa simile a quella riproduttiva o embrionale, solo in queste cellule il gene è presente e ripristina la normale lunghezza dei telomeri.
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Un gruppo di ricercatori della Geron Corporation ha introdotto nelle cellule il gene dell'enzima telomerasi.
Cioè, l'enzima che allunga i telomeri ha iniziato a essere sintetizzato, le cellule hanno acquisito la capacità di dividersi 2 volte di più, ad es. la loro aspettativa di vita è aumentata.
Le cellule umane hanno la capacità di dividersi 50-60 volte. Negli esperimenti del gruppo “Heron”, dopo l'introduzione della telomerasi, la cellula produce oltre 100 divisioni. La degenerazione cancerosa delle cellule non si verifica.
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Come riportato in una pubblicazione della Heron Corporation, i ricercatori che conducono esperimenti di laboratorio con la telomerasi hanno già dimostrato che è possibile modificare le normali cellule umane in modo che si dividano e si moltiplichino all'infinito.
Nel gennaio 1998, i media di tutto il mondo esplosero letteralmente con la notizia secondo cui un gruppo di scienziati americani era riuscito a forzare le normali cellule umane a superare il “limite di Hayflick”.
Invece di invecchiare e morire, le cellule continuavano a dividersi.
Tuttavia, la loro trasformazione in cellule tumorali (cioè trasformazione maligna) non è avvenuta. Secondo tutte le indicazioni, le cellule erano normali. Immediatamente apparvero sui giornali articoli con titoli come “I genetisti puntano all’immortalità”, “I farmaci antietà saranno disponibili come l’aspirina”, “Le pillole antietà stanno diventando una realtà”, ecc.
In effetti, gli scienziati che lavoravano sotto il patrocinio della Geron Corporation, utilizzando la manipolazione genetica, hanno costretto l'enzima telomerasi, la cui attività prima era pari a zero, a funzionare nelle normali cellule umane.
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Pertanto, la telomerasi è diventata la ragione per salvare le cellule SINGOLE dalla decrepitezza.
Naturalmente, non si dovrebbero considerare letteralmente i geni che codificano per le subunità proteiche della telomerasi come “geni dell’immortalità”.
Inoltre, il mantenimento della lunghezza del DNA telomerico ad un certo livello dipende non solo dall'interazione della telomerasi e delle proteine leganti i telomeri con esso, ma anche da altri fattori, ancora sconosciuti, che regolano la formazione dei componenti del DNA telomerico. complessi stessi.
Ma il fatto che l’introduzione di farmaci che bloccano la componente RNA della telomerasi nelle cellule tumorali HeLa porti all’accorciamento dei telomeri e alla successiva morte cellulare dà speranza per l’emergere di nuovi mezzi per combattere il cancro.
Articolo per il concorso “bio/mol/text”: Sono passati più di 50 anni da quando è stato dimostrato il fenomeno dell’invecchiamento cellulare nelle colture di fibroblasti, ma l’esistenza di cellule vecchie nell'organismoè stato a lungo messo in discussione. Non c'erano prove che l'invecchiamento singole cellule gioca un ruolo importante nell'invecchiamento di tutto corpo. Negli ultimi anni sono stati scoperti i meccanismi molecolari dell’invecchiamento cellulare e la loro connessione con il cancro e l’infiammazione. Secondo i concetti moderni, l'infiammazione gioca un ruolo di primo piano nella genesi di quasi tutte le malattie legate all'età, che alla fine portano alla morte del corpo. Si è scoperto che le cellule vecchie, da un lato, agiscono come soppressori del tumore (poiché smettono irreversibilmente di dividersi e riducono il rischio di trasformazione delle cellule circostanti) e, dall'altro, il metabolismo specifico delle cellule vecchie può causare infiammazioni e degenerazione delle cellule precancerose vicine in cellule maligne. Attualmente sono in corso studi clinici su farmaci che eliminano selettivamente le cellule vecchie negli organi e nei tessuti, prevenendo così cambiamenti degenerativi negli organi e il cancro.
Nel corpo umano esistono circa 300 tipi di cellule e sono tutte divise in due grandi gruppi: alcune possono dividersi e moltiplicarsi (cioè si mitoticamente competente), e altri - postmitotico- non dividersi: si tratta di neuroni che hanno raggiunto lo stadio estremo di differenziazione, cardiomiociti, leucociti granulari e altri.
Nel nostro corpo ci sono tessuti in rinnovamento, in cui c'è un pool di cellule in continua divisione che sostituiscono le cellule esaurite o morenti. Tali cellule si trovano nelle cripte intestinali, nello strato basale dell'epitelio cutaneo e nel midollo osseo (cellule emopoietiche). Il rinnovamento cellulare può avvenire in modo piuttosto intenso: ad esempio, le cellule del tessuto connettivo del pancreas vengono sostituite ogni 24 ore, le cellule della mucosa gastrica - ogni tre giorni, i leucociti - ogni 10 giorni, le cellule della pelle - ogni sei settimane, circa 70 g di cellule proliferanti le cellule dell'intestino tenue vengono rimosse dal corpo ogni giorno.
Le cellule staminali, presenti in quasi tutti gli organi e tessuti, sono in grado di dividersi illimitatamente. La rigenerazione dei tessuti avviene grazie alla proliferazione delle cellule staminali, che possono non solo dividersi, ma anche differenziarsi in cellule del tessuto di cui avviene la rigenerazione. Le cellule staminali si trovano nel miocardio, nel cervello (nell'ippocampo e nei bulbi olfattivi) e in altri tessuti. Ciò rappresenta una grande promessa per il trattamento delle malattie neurodegenerative e dell’infarto del miocardio.
Il costante rinnovamento dei tessuti contribuisce ad aumentare l’aspettativa di vita. Quando le cellule si dividono, avviene il ringiovanimento dei tessuti: nuove cellule sostituiscono quelle danneggiate, mentre la riparazione (eliminazione del danno al DNA) avviene più intensamente e la rigenerazione è possibile in caso di danno tissutale. Non sorprende che i vertebrati abbiano una durata di vita significativamente più lunga degli invertebrati, gli stessi insetti le cui cellule non si dividono da adulti.
Ma allo stesso tempo, i tessuti rinnovati sono soggetti a iperproliferazione, che porta alla formazione di tumori, compresi quelli maligni. Ciò si verifica a causa della disregolazione della divisione cellulare e dell'aumento dei tassi di mutagenesi nelle cellule che si dividono attivamente. Secondo i concetti moderni, affinché una cellula acquisisca la proprietà di essere maligna, ha bisogno di 4-6 mutazioni. Le mutazioni si verificano raramente e affinché una cellula diventi cancerosa - questo è calcolato per i fibroblasti umani - devono verificarsi circa 100 divisioni (questo numero di divisioni di solito si verifica in una persona intorno ai 40 anni).
Vale la pena ricordare, tuttavia, che le mutazioni sono mutazioni diverse e, secondo le ultime ricerche genomiche, in ogni generazione una persona acquisisce circa 60 nuove mutazioni (che non erano nel DNA dei suoi genitori). Ovviamente, la maggior parte di essi sono abbastanza neutrali (vedi “Superati mille: la terza fase della genomica umana”). - Ed.
Per proteggersi da se stesso, nel corpo si sono formati speciali meccanismi cellulari soppressione del tumore. Uno di questi è l’invecchiamento replicativo delle cellule ( senescenza), che consiste nell'arresto irreversibile della divisione cellulare nella fase G1 del ciclo cellulare. Con l’invecchiamento la cellula smette di dividersi: non risponde ai fattori di crescita e diventa resistente all’apoptosi.
Limite di Hayflick
Il fenomeno dell'invecchiamento cellulare fu scoperto per la prima volta nel 1961 da Leonard Hayflick e colleghi utilizzando colture di fibroblasti. Si è scoperto che le cellule in fibroblasti umani in coltura buone condizioni vivono per un tempo limitato e sono in grado di raddoppiare circa 50±10 volte - e questo numero venne chiamato limite di Hayflick. Prima della scoperta di Hayflick, il punto di vista prevalente era che le cellule sono immortali e che l'invecchiamento e la morte sono una proprietà dell'organismo nel suo insieme.
Questo concetto fu considerato inconfutabile in gran parte grazie agli esperimenti di Carrel, che mantenne per 34 anni una coltura di cellule di cuore di pollo (fu scartata solo dopo la sua morte). Tuttavia, come si è scoperto in seguito, l'immortalità della cultura di Carrel era un artefatto, poiché insieme al siero fetale, che veniva aggiunto al mezzo di coltura per la crescita cellulare, arrivavano le cellule embrionali stesse (e, molto probabilmente, la cultura di Carrel era non è più quello che era all'inizio).
Le cellule tumorali sono veramente immortali. Pertanto, le cellule HeLa, isolate nel 1951 da un tumore cervicale di Henrietta Lacks, sono ancora utilizzate dai citologi (in particolare, utilizzando le cellule HeLa è stato sviluppato un vaccino contro la poliomielite). Queste cellule sono state persino nello spazio.
Per l'affascinante storia dell'immortalità di Henrietta Lacks, vedere l'articolo "Le cellule immortali di Henrietta Lacks", così come "Gli eredi delle cellule HeLa". - Ed.
Come si è scoperto, il limite di Hayflick dipende dall’età: più una persona è anziana, meno volte le sue cellule raddoppiano nella coltura. È interessante notare che le cellule congelate, una volta scongelate e successivamente coltivate, sembrano ricordare il numero di divisioni effettuate prima del congelamento. All'interno della cellula, infatti, è presente un “contatore di divisioni” e, raggiunto un certo limite (limite di Hayflick), la cellula smette di dividersi e diventa senescente. Le cellule senescenti (vecchie) hanno una morfologia specifica: sono grandi, appiattite, con nuclei grandi, altamente vacuolate e il loro profilo di espressione genica cambia. Nella maggior parte dei casi sono resistenti all'apoptosi.
Tuttavia, l’invecchiamento del corpo non può essere ridotto solo all’invecchiamento delle cellule. Questo è un processo molto più complesso. Ci sono cellule vecchie in un corpo giovane, ma ce ne sono poche! Quando, con l'età, le cellule senescenti si accumulano nei tessuti, iniziano i processi degenerativi che portano a malattie legate all'età. Uno dei fattori di queste malattie è il cosiddetto senile Infiammazione "sterile"., che è associato all'espressione di citochine proinfiammatorie da parte delle cellule senescenti.
Un altro fattore importante nell'invecchiamento biologico è la struttura dei cromosomi e delle loro punte: i telomeri.
Teoria dei telomeri dell'invecchiamento
Figura 1. I telomeri sono le estremità dei cromosomi. Poiché gli esseri umani hanno 23 paia di cromosomi (cioè 46 pezzi), ci sono 92 telomeri.
Nel 1971, il nostro connazionale Alexey Matveevich Olovnikov suggerì che il limite di Hayflick è associato alla "sottoreplicazione" delle sezioni terminali dei cromosomi lineari (hanno un nome speciale - telomeri). Il fatto è che in ogni ciclo di divisione cellulare, i telomeri si accorciano a causa dell'incapacità della DNA polimerasi di sintetizzare una copia del DNA dalla punta. Inoltre, Olovnikov ne predisse l'esistenza telomerasi(un enzima che aggiunge sequenze ripetitive di DNA alle estremità dei cromosomi), basato sul fatto che altrimenti, nella divisione attiva delle cellule, il DNA verrebbe rapidamente “mangiato” e il materiale genetico andrebbe perso. (Il problema è che l’attività della telomerasi svanisce nella maggior parte delle cellule differenziate.)
I telomeri (Fig. 1) svolgono un ruolo importante: stabilizzano le estremità dei cromosomi, che altrimenti, come dicono i citogenetici, diventerebbero “appiccicosi”, cioè suscettibile a varie aberrazioni cromosomiche, che portano alla degradazione del materiale genetico. I telomeri sono costituiti da sequenze ripetute (1000–2000 volte) (5′-TTAGGG-3′), per un totale di 10–15 mila coppie di nucleotidi su ciascuna punta cromosomica. All'estremità 3', i telomeri hanno una regione di DNA a filamento singolo piuttosto lunga (150-200 nucleotidi), che è coinvolta nella formazione di un anello di tipo lazo (Fig. 2). Diverse proteine sono associate ai telomeri, formando un "cappuccio" protettivo: viene chiamato questo complesso rifugiarsi(Fig. 3). Shelterin protegge i telomeri dall'azione delle nucleasi e dell'adesione e, a quanto pare, è proprio lei a preservare l'integrità del cromosoma.
Figura 2. Composizione e struttura dei telomeri. La divisione cellulare ripetuta in assenza di attività della telomerasi porta all'accorciamento dei telomeri e senescenza replicativa.
Figura 3. Struttura del complesso telomerico ( riparoina). I telomeri si trovano alle estremità dei cromosomi e sono costituiti da ripetizioni TTAGGG in tandem che terminano con una sporgenza a filamento singolo di 32 metri. Associato al DNA telomerico rifugiarsi- un complesso di sei proteine: TRF1, TRF2, RAP1, TIN2, TPP1 e POT1.
Le estremità non protette dei cromosomi sono percepite dalla cellula come un danno al materiale genetico, che attiva la riparazione del DNA. Il complesso telomerico, insieme alla protezione, “stabilizza” le punte dei cromosomi, proteggendo l'intero cromosoma dalla distruzione. Nelle cellule senescenti, l'accorciamento critico dei telomeri interrompe questa funzione protettiva e quindi iniziano a formarsi aberrazioni cromosomiche, che spesso portano a tumori maligni. Per evitare che ciò accada, speciali meccanismi molecolari bloccano la divisione cellulare e la cellula entra in uno stato senescenza- arresto irreversibile del ciclo cellulare. In questo caso, è garantito che la cellula non sarà in grado di riprodursi, il che significa che non sarà in grado di formare un tumore. Nelle cellule con ridotta capacità di senescenza (che si riproducono nonostante la disfunzione dei telomeri), si formano aberrazioni cromosomiche.
La lunghezza dei telomeri e la velocità del loro accorciamento dipendono dall'età. Negli esseri umani, la lunghezza dei telomeri varia da 15mila coppie di nucleotidi (kb) alla nascita a 5 kb. per malattie croniche. La lunghezza dei telomeri raggiunge il massimo a 18 mesi di età e poi diminuisce rapidamente fino a 12 kb. all'età di cinque anni. Successivamente, la velocità di accorciamento diminuisce.
I telomeri si accorciano persone diverse a velocità diverse. Quindi, questa velocità è fortemente influenzata dallo stress. E. Blackburn (Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina 2009) ha scoperto che le donne costantemente sotto stress (ad esempio, madri di bambini malati cronici) hanno telomeri significativamente più corti rispetto ai loro coetanei (di circa dieci anni!). Il laboratorio di E. Blackburn ha sviluppato un test commerciale per determinare l'“età biologica” delle persone in base alla lunghezza dei telomeri.
È interessante notare che i topi hanno telomeri molto lunghi (50-40 kb, rispetto a 10-15 kb negli esseri umani). In alcuni ceppi di topi da laboratorio, la lunghezza dei telomeri raggiunge i 150 kb. Inoltre, nei topi, la telomerasi è sempre attiva, il che impedisce l’accorciamento dei telomeri. Tuttavia, come tutti sanno, questo non rende i topi immortali. Non solo, ma sviluppano tumori a un tasso molto più elevato rispetto agli esseri umani, suggerendo che l’accorciamento dei telomeri come meccanismo di difesa del tumore non funziona nei topi.
Confrontando la lunghezza dei telomeri e l'attività della telomerasi in diversi mammiferi, si è scoperto che le specie caratterizzate da invecchiamento cellulare replicativo hanno una durata di vita più lunga e un peso maggiore. Queste sono, ad esempio, le balene, la cui durata di vita può raggiungere i 200 anni. Per tali organismi, l’invecchiamento replicativo è semplicemente necessario, poiché troppe divisioni generano molte mutazioni che devono essere in qualche modo combattute. Presumibilmente, l’invecchiamento replicativo è uno di questi meccanismi di lotta, accompagnato anche dalla repressione della telomerasi.
L'invecchiamento delle cellule differenziate avviene in modo diverso. Sia i neuroni che i cardiomiociti invecchiano, ma non si dividono! In essi, ad esempio, si accumula la lipofuscina, un pigmento senile che interrompe il funzionamento cellulare e innesca l'apoptosi. Il grasso si accumula nelle cellule del fegato e della milza man mano che invecchiamo.
La connessione tra l'invecchiamento replicativo cellulare e l'invecchiamento del corpo in senso stretto non è stata dimostrata, ma anche la patologia legata all'età è accompagnata dall'invecchiamento cellulare (Fig. 4). Le neoplasie maligne dell'anziano sono per lo più associate a tessuti rinnovati. Il cancro nei paesi sviluppati è una delle principali cause di morbilità e mortalità e un fattore di rischio indipendente per il cancro è semplicemente… l’età. Il numero di decessi per malattie tumorali aumenta esponenzialmente con l’età, così come la mortalità complessiva. Questo ci dice che esiste un legame fondamentale tra invecchiamento e carcinogenesi.
Figura 4. Fibroblasti umani della linea WI-38 colorati istochimicamente per la presenza di attività β-galattosidasica. UN - giovane; B - vecchio (senescente).
La telomerasi è un enzima che è stato previsto
Deve esserci un meccanismo nel corpo che compensa l'accorciamento dei telomeri, questa ipotesi è stata fatta da A.M. Olovnikov. Infatti, nel 1984 un tale enzima fu scoperto da Carol Greider e gli venne dato un nome telomerasi. La telomerasi (Fig. 5) è una trascrittasi inversa che aumenta la lunghezza dei telomeri, compensando la loro sottoreplica. Nel 2009, E. Blackburn, K. Grader e D. Shostak hanno ricevuto il Premio Nobel per la scoperta di questo enzima e una serie di lavori sullo studio dei telomeri e della telomerasi (vedi: "Il Premio Nobel 'senza età': il 2009 premia il lavoro sui telomeri e sulla telomerasi").
Figura 5. Telomerasi contiene un componente catalitico (TERT trascrittasi inversa), l'RNA della telomerasi (hTR o TERC), che contiene due copie della ripetizione telomerica ed è un modello per la sintesi dei telomeri, e la proteina discerina.
Secondo E. Blackburn la telomerasi è coinvolta nella regolazione dell'attività di circa 70 geni. La telomerasi è attiva nei tessuti germinali ed embrionali, nelle cellule staminali e proliferanti. Si trova nel 90% dei tumori cancerosi, il che garantisce la proliferazione incontrollabile delle cellule tumorali. Attualmente, tra i farmaci usati per curare il cancro, c'è un inibitore della telomerasi. Ma nella maggior parte delle cellule somatiche di un organismo adulto, la telomerasi non è attiva.
Molti stimoli possono portare una cellula in uno stato di senescenza: disfunzione dei telomeri, danni al DNA, che possono essere causati da effetti mutageni ambiente, processi endogeni, forti segnali mitogeni (sovraespressione degli oncogeni Ras, Raf, Mek, Mos, E2F-1, ecc.), disturbi della cromatina, stress, ecc. Infatti, le cellule smettono di dividersi - diventano senescenti - in risposta a potenziali tumori -causare eventi.
Guardiano del genoma
La disfunzione dei telomeri, che si verifica quando questi vengono accorciati o la protezione viene interrotta, attiva la proteina p53. Questo fattore di trascrizione porta la cellula in uno stato di senescenza o provoca l'apoptosi. In assenza di p53 si sviluppa l'instabilità cromosomica, caratteristica dei carcinomi umani. Mutazioni nella proteina p53 si riscontrano nel 50% degli adenocarcinomi mammari e nel 40-60% degli adenocarcinomi del colon-retto. Pertanto, p53 è spesso chiamato il “guardiano del genoma”.
La telomerasi viene riattivata nella maggior parte dei tumori di origine epiteliale che si verificano negli anziani. Si ritiene che la riattivazione della telomerasi sia tappa importante processi maligni, poiché ciò consente alle cellule tumorali di “ignorare” il limite di Hayflick. La disfunzione dei telomeri promuove fusioni e aberrazioni cromosomiche, che in assenza di p53 molto spesso portano a tumori maligni.
Sui meccanismi molecolari dell'invecchiamento cellulare
Figura 6. Diagramma del ciclo cellulare. Il ciclo cellulare è diviso in quattro fasi: 1.G1(pre-sintetico) - il periodo in cui la cellula si prepara per la replicazione del DNA. In questa fase, può verificarsi l'arresto del ciclo cellulare se viene rilevato un danno al DNA (durante la riparazione). Se vengono rilevati errori nella replicazione del DNA e non possono essere corretti mediante riparazione, la cellula non entra nello stadio S. 2.S(sintetico) - quando avviene la replicazione del DNA. 3.G2(postsintetico) - preparazione della cellula per la mitosi, quando viene verificata l'accuratezza della replicazione del DNA; se vengono rilevati frammenti sottoreplicati o altri disturbi nella sintesi, la transizione allo stadio successivo (mitosi) non avviene. 4.M(mitosi) - la formazione di un fuso cellulare, la segregazione (divergenza cromosomica) e la formazione di due cellule figlie (divisione stessa).
Per comprendere i meccanismi molecolari della transizione di una cellula verso uno stato di senescenza, ti ricorderò come avviene la divisione cellulare.
Il processo di riproduzione cellulare è chiamato proliferazione. Il tempo in cui una cellula passa da una divisione all'altra è chiamato ciclo cellulare. Il processo di proliferazione è regolato sia dalla cellula stessa - fattori di crescita autocrini - sia dal suo microambiente - segnali paracrini.
L'attivazione della proliferazione avviene attraverso la membrana cellulare, che contiene recettori che percepiscono i segnali mitogeni: si tratta principalmente di fattori di crescita e segnali di contatto intercellulare. I fattori di crescita sono generalmente di natura peptidica (ad oggi se ne conoscono circa 100). Questi sono, ad esempio, il fattore di crescita piastrinico, che è coinvolto nella formazione di trombi e nella guarigione delle ferite, il fattore di crescita epiteliale, varie citochine - interleuchine, il fattore di necrosi tumorale, i fattori stimolanti le colonie, ecc. Dopo l'attivazione della proliferazione, la cellula esce dalla fase di riposo G0 e inizia il ciclo cellulare (Fig. 6).
Il ciclo cellulare è regolato da chinasi ciclina-dipendenti, diverse per ogni fase del ciclo cellulare. Sono attivati dalle cicline e inattivati da una serie di inibitori. Lo scopo di una regolazione così complessa è garantire la sintesi del DNA con il minor numero di errori possibile, in modo che le cellule figlie abbiano materiale ereditario assolutamente identico. Il controllo della correttezza della copiatura del DNA viene effettuato in quattro “punti di controllo” del ciclo: se vengono rilevati errori, il ciclo cellulare si arresta e viene attivata la riparazione del DNA. Se il danno alla struttura del DNA può essere corretto, il ciclo cellulare continua. In caso contrario, è meglio che la cellula si “suicidi” (per apoptosi) per evitare la possibilità di diventare cancerosa.
I meccanismi molecolari che portano all'arresto irreversibile del ciclo cellulare sono controllati da geni oncosoppressori, inclusi p53 e pRB, associati agli inibitori della chinasi ciclina-dipendenti. La soppressione del ciclo cellulare nella fase G1 è effettuata dalla proteina p53, che agisce attraverso l'inibitore della chinasi ciclina-dipendente p21. Il fattore di trascrizione p53 viene attivato dal danno al DNA e la sua funzione è quella di rimuovere dal pool di cellule replicanti quelle potenzialmente oncogene (da cui il soprannome p53 - “guardiano del genoma”). Questa idea è supportata dal fatto che le mutazioni di p53 si trovano nel 50% circa dei tumori maligni. Un'altra manifestazione dell'attività di p53 è associata all'apoptosi delle cellule più danneggiate.
Senescenza cellulare e malattie legate all’età
Figura 7. Relazione tra invecchiamento cellulare e invecchiamento corporeo.
Le cellule senescenti si accumulano con l’età e contribuiscono alle malattie legate all’età. Riducono il potenziale proliferativo del tessuto e impoveriscono il pool di cellule staminali, il che porta a disturbi degenerativi dei tessuti e riduce la capacità di rigenerarsi e rinnovarsi.
Le cellule senescenti sono caratterizzate da un'espressione genica specifica: secernono citochine infiammatorie e metalloproteinasi che distruggono la matrice intercellulare. Si scopre che le cellule vecchie provocano un'infiammazione senile lenta e l'accumulo di vecchi fibroblasti nella pelle provoca una diminuzione correlata all'età della capacità di guarire le ferite (Fig. 7). Le cellule vecchie stimolano anche la proliferazione e la malignità delle cellule precancerose vicine attraverso la secrezione del fattore di crescita epiteliale.
Le cellule senescenti si accumulano in molti tessuti umani e sono presenti nelle placche aterosclerotiche, nelle ulcere cutanee, nelle articolazioni artritiche e nelle lesioni iperproliferative benigne e preneoplastiche della prostata e del fegato. Quando i tumori cancerosi vengono irradiati, alcune cellule entrano anche in uno stato di senescenza, garantendo così la recidiva della malattia.
Pertanto, l'invecchiamento cellulare dimostra l'effetto della pleiotropia negativa, la cui essenza è che ciò che è buono per un organismo giovane può diventare dannoso per uno vecchio. L'esempio più eclatante sono i processi di infiammazione. Una reazione infiammatoria pronunciata contribuisce al rapido recupero del giovane corpo dalle malattie infettive. Nella vecchiaia, i processi infiammatori attivi portano a malattie legate all'età. È ormai generalmente accettato che l’infiammazione svolga un ruolo decisivo in quasi tutte le malattie legate all’età, a cominciare da quelle neurodegenerative.
In breve e semplicemente suona così: anche se una persona sfugge a malattie e incidenti, le sue cellule prima o poi smetteranno di dividersi, si deterioreranno e alla fine moriranno. Questo fenomeno è noto come limite di Hayflick. La ricerca mostra che l’attuale aspettativa di vita massima è di circa 125 anni.
Ecco di più su questo argomento...
Leonard Hayflick scoperto un limite al numero di divisioni delle cellule somatiche, che è approssimativamente 50-52 divisione.
“Esistono due tipi di cellule umane: le cellule riproduttive, che sono l’ovulo femminile e lo sperma degli uomini, e le cellule somatiche, che comprendono circa cento trilioni di altre cellule che compongono il resto del corpo. Tutte le cellule si riproducono per divisione.
Nel 1961 Leonard Hayflick scoprì che le cellule somatiche hanno un limite superiore al numero totale di divisioni e il numero di possibili divisioni diminuisce con l'invecchiamento della cellula. Esiste più di una teoria per spiegare perché esiste questo cosiddetto limite di Hayflick.
Fondamentalmente, l'esperimento condotto da Leonard Hayflick in collaborazione con Paul Moorhead era piuttosto semplice: parti uguali di fibroblasti normali maschili e femminili venivano mescolate, differendo per il numero di divisioni cellulari subite (maschio - 40 divisioni, femmina - 10 divisioni). in modo che i fibroblasti possano essere distinti gli uni dagli altri in futuro. Parallelamente, è stato posizionato un controllo con fibroblasti maschili di 40 giorni. Quando la popolazione di controllo non mescolata di cellule maschili smise di dividersi, la coltura sperimentale mista conteneva solo cellule femminili, perché tutte le cellule maschili erano già morte. Sulla base di ciò, Hayflick concluse che le cellule normali hanno una capacità limitata di dividersi, a differenza delle cellule tumorali, che sono immortali. È stato quindi ipotizzato che all’interno di ogni cellula si trovi il cosiddetto “orologio mitotico”, sulla base delle seguenti osservazioni:
1. I fibroblasti fetali umani normali in coltura sono in grado di raddoppiare la popolazione solo un numero limitato di volte;
2. Le cellule che sono state trattate criogenicamente “ricordano” quante volte si sono divise prima di essere congelate.
Il principale è l’accumulo di danni genetici casuali durante la replicazione cellulare. Ogni divisione cellulare coinvolge fattori ambientali, come fumo, radiazioni, sostanze chimiche note come radicali liberi idrossilici e prodotti di degradazione cellulare, che interferiscono con l'accurata riproduzione del DNA nella successiva generazione di cellule. Nel corpo sono presenti molti enzimi riparatori del DNA che monitorano il processo di copiatura e correggono i problemi di trascrizione non appena si verificano, ma non sono in grado di individuare tutti gli errori. Man mano che le cellule si replicano ripetutamente, il danno al DNA si accumula, portando a una sintesi proteica e a un funzionamento impropri. Questi errori funzionali sono, a loro volta, causa di malattie caratteristiche dell’invecchiamento, come l’arteriosclerosi, le malattie cardiache e i tumori maligni.
Un'altra teoria afferma che la barriera di Hayflick è associata ai telomeri, cioè sezioni di DNA non codificanti attaccate all'estremità di ciascun cromosoma. I telomeri agiscono come leader della pellicola per garantire un'accurata replicazione del DNA. Durante la divisione cellulare, due filamenti di DNA si srotolano e nelle cellule figlie vengono create nuove copie complete di questa molecola. Ma ad ogni divisione cellulare, i telomeri diventano leggermente più corti e alla fine non sono più in grado di proteggere le estremità dei filamenti di DNA; poi la cellula, scambiando i telomeri corti per DNA danneggiato, smette di crescere. La pecora Dolly, clonata da una cellula somatica di un animale adulto, aveva telomeri adulti accorciati anziché quelli di un agnello appena nato, e potrebbe non vivere tanto a lungo quanto i suoi fratelli nati normali.
Esistono tre tipi principali di cellule per le quali non esiste un limite Hayflick: cellule germinali, cellule tumorali e alcuni tipi di cellule staminali.
Il motivo per cui queste cellule sono in grado di moltiplicarsi all'infinito è dovuto alla presenza dell'enzima telomerasi, isolato per la prima volta nel 1989, che impedisce l'accorciamento dei telomeri. Questo è ciò che consente alle cellule germinali di continuare attraverso le generazioni, ed è ciò che è alla base della crescita esplosiva dei tumori”.
fonti
Francis Fukuyama, Il nostro futuro postumano: conseguenze della rivoluzione biotecnologica, M., “Ast”, 2004, p. 89-90.
