خدای هیفلیک مشاهده کرد که چگونه سلول های انسانی که در کشت سلولی تقسیم می شوند، پس از حدود 50 تقسیم می میرند و با نزدیک شدن به این حد، علائم پیری را نشان می دهند.

این مرز در کشت همه سلول‌های کاملاً تمایز یافته انسان و سایر موجودات چند سلولی یافت شده است. حداکثر تعداد تقسیمات سلولی بسته به نوع آن متفاوت است و بسته به ارگانیسمی که سلول به آن تعلق دارد حتی بیشتر متفاوت است. برای اکثر سلول های انسانی، حد هایفلیک 52 تقسیم است.

محدودیت هایفلیک با کاهش اندازه تلومرها، بخش هایی از DNA در انتهای کروموزوم ها مرتبط است. همانطور که مشخص است، مولکول DNA قبل از هر تقسیم سلولی قادر به تکثیر است. در عین حال، تلومرهای انتهای آن پس از هر تقسیم سلولی کوتاه می شوند. تلومرها بسیار آهسته کوتاه می شوند - چند (3-6) نوکلئوتید در هر چرخه سلولی، یعنی برای تعداد تقسیمات مربوط به حد هایفلیک، آنها فقط 150-300 نوکلئوتید کوتاه می شوند. بنابراین، هرچه «دم تلومری» DNA کوتاه‌تر باشد، تقسیم‌بندی‌های بیشتری روی آن انجام می‌شود که به این معنی است که سلول پیرتر می‌شود.

آنزیمی به نام تلومراز در سلول وجود دارد که فعالیت آن می تواند طولانی شدن تلومرها را تضمین کند که باعث افزایش طول عمر سلول نیز می شود. سلول هایی که در آنها عملکرد تلومراز (سلول های جنسی، سلول های سرطانی) جاودانه هستند. در سلول های معمولی (سوماتیک) که بدن عمدتاً از آنها تشکیل شده است، تلومراز "کار نمی کند"، بنابراین تلومرها با هر تقسیم سلولی کوتاه می شوند، که در نهایت منجر به مرگ آن در محدوده هایفلیک می شود، زیرا آنزیم دیگر DNA پلیمراز است - قادر به انجام آن نیست. تکثیر انتهای یک مولکول DNA

در حال حاضر، یک نظریه اپی ژنتیکی در مورد پیری ارائه شده است که فرسایش تلومر را عمدتاً با فعالیت ریکبینازهای سلولی فعال شده در پاسخ به آسیب DNA ناشی از افسردگی مرتبط با سن عناصر ژنوم متحرک توضیح می دهد. هنگامی که پس از تعداد معینی تقسیم، تلومرها به طور کامل ناپدید می شوند، سلول در مرحله خاصی از چرخه سلولی منجمد می شود یا برنامه آپوپتوز را شروع می کند - پدیده ای از تخریب تدریجی سلولی که در نیمه دوم قرن بیستم کشف شد و در یک کاهش اندازه سلول و به حداقل رساندن مقدار ماده وارد شده به فضای بین سلولی پس از تخریب.

اصل تجربی

اساساً، آزمایشی که توسط لئونارد هایفلیک با همکاری پل مورهد انجام شد، بسیار ساده بود: بخش‌های مساوی از فیبروبلاست‌های طبیعی نر و ماده با هم مخلوط شدند و در تعداد تقسیم‌های سلولی تکمیل‌شده (مرد - 40 تقسیم، ماده - 10 تقسیم) متفاوت بود. فیبروبلاست ها را می توان در آینده از یکدیگر متمایز کرد. به موازات آن، یک کنترل با فیبروبلاست های مرد 40 روزه قرار داده شد. هنگامی که جمعیت غیرمخلوط سلول‌های نر تقسیم را متوقف کرد، کشت آزمایشی مخلوط فقط حاوی سلول‌های ماده بود، زیرا تمام سلول‌های نر قبلاً مرده بودند. بر این اساس، هایفلیک به این نتیجه رسید که سلول های طبیعی برخلاف سلول های سرطانی که جاودانه هستند، توانایی محدودی برای تقسیم دارند. بنابراین، بر اساس مشاهدات زیر، فرض شد که به اصطلاح "ساعت میتوتیک" در داخل هر سلول قرار دارد:

1. فیبروبلاست‌های طبیعی جنین انسان در کشت قادر به دوبرابر کردن جمعیت تنها تعداد محدودی هستند.
2. سلول‌هایی که تحت درمان برودتی قرار گرفته‌اند، به یاد می‌آورند که چند بار قبل از منجمد شدن تقسیم شده‌اند.

معنای بیولوژیکی پدیده

در حال حاضر، دیدگاه غالب محدودیت هایفلیک را با تجلی مکانیسمی برای سرکوب تشکیل تومور که در ارگانیسم‌های چند سلولی به وجود آمده است مرتبط می‌داند. به عبارت دیگر، مکانیسم های سرکوب کننده تومور، مانند پیری همانندسازی و آپوپتوز، بدون شک در انتوژنز اولیه و بزرگسالی مفید هستند، اما به طور غیر مستقیم باعث پیری می شوند - آنها امید به زندگی را در نتیجه تجمع سلول های پیر ناکارآمد یا مرگ بیش از حد سلول های عملکردی محدود می کنند.

همچنین ببینید

یادداشت

1. هیفلیک ال.، مورهد پی اس. // انقضا Cell Res., 1961, v. 253، ص. 585-621.
2. گالیتسکی V.A. (2009). "ماهیت اپی ژنتیکی پیری" (PDF). سیتولوژی. 51 : 388-397.
3. ال. هایفلیک، پی.اس. مورهد."کشت سریال" سویه های سلول دیپلوئید انسانی // تحقیقات سلولی تجربی. - 1961-12-01. - T. 25. - صص 585–621. - ISSN 0014-4827.
4. جی دبلیو شای، دبلیو ای رایت.هایفلیک، محدودیت او، و پیری سلولی // بررسی های طبیعت. زیست شناسی سلولی مولکولی. - 2000-10-01. - T. 1، شماره. 1 . - صص 72–76. -

از زمانی که جایزه نوبل در سال 2009 برای کشف چگونگی محافظت تلومرها از کروموزوم ها اعطا شد، آزمایشگاه ها در سراسر جهان شروع به ارائه آزمایش طول تلومر برای تعیین "سن بیولوژیکی" کردند. به عنوان مثال، در یکی از موسسات مسکو، این تجزیه و تحلیل برای مشتری 18000 روبل هزینه خواهد داشت. ماهیت این کشف چیست، آیا طول تلومر بر امید به زندگی فرد تأثیر می گذارد و آیا ارزش صرف هزینه برای این معاینه را دارد - این همان چیزی است که مقاله امروز من در مورد آن است.

محدودیت هایفلیک

در سال 1961، لئونارد هایفلیک، با مشاهده کشت فیبروبلاست های انسانی، مرگ این فرهنگ را پس از 50 تقسیم کشف کرد. سلول ها را می توان از محیط به محیط منتقل کرد، برای هر دوره زمانی منجمد کرد، اما حتی پس از ذوب شدن، آنها به نوعی "به یاد آوردند" چند تقسیم قبلاً رخ داده بود و به اندازه 50 بار تقسیم شدند حد - برای سالها غیرقابل توضیح باقی ماند، اما حتی پس از آن شروع به صحبت در مورد امید به زندگی انسان برنامه ریزی شده در ژن ها کردند.

فقط در سال 1971، الکسی اولونیکوف متوجه شد که محدودیت هایفلیک مشخصه سلول هایی با DNA است که در یک دایره بسته نیست، در حالی که باکتری های دارای DNA دایره ای بدون محدودیت تولید مثل می کنند. دانشمند یک فرضیه را مطرح کرد مارژینوتومی، که فرض می کرد حد تقسیم سلول ها با DNA خطی به دلیل کپی ناقص قسمت های انتهایی کروموزوم در زمان تقسیم سلولی است. ایده اولونیکوف مبتکرانه و در عین حال ساده است، توضیح دادن آن حتی برای یک دانش آموز آسان است. من سعی خواهم کرد در مورد این موضوع در چارچوب نظریه تکامل صحبت کنم.

هنگامی که یک سلول برای تقسیم آماده می شود، آنزیم DNA پلیمراز در طول کروموزوم حرکت می کند تا یک کپی از آن بسازد. اگر کروموزوم ساختار دایره‌ای داشته باشد، آنزیم با موفقیت یک دایره کامل را تکمیل می‌کند و انتهای کپی به هم می‌چسبند تا کروموزوم یک سلول جدید را تشکیل دهند.

در عصر موجودات تک سلولی، کروموزوم ها ساختار حلقه ای داشتند. اما گاهی اوقات در اثر جهش، این اتفاق می افتاد که انتهای کروموزوم جدید به هم نمی چسبد و حلقه تشکیل می داد و رشته DNA باز می ماند. تقریباً این گونه است که باکتری های دارای کروموزوم های خطی ظاهر شدند. باکتری که چنین کروموزومی را دریافت کرده بود، زمانی که زمان تقسیم خودش رسید، با مشکل کپی برداری مواجه شد. پلیمراز با رسیدن به انتهای کروموزوم خطی متوقف می شود و نمی تواند ناحیه انتهایی را که تقریباً برابر با طول خود آنزیم است کپی کند.

این ایده زمانی که اولونیکوف پس از سخنرانی در مورد آزمایش های هایفلیک در دانشگاه دولتی مسکو، سوار مترو شد، مطرح شد. او استدلال کرد: «آنچه برای پلیمراز روی کروموزوم‌های خطی اتفاق می‌افتد، شبیه این است که واگن دوم قطار هرگز به بن‌بست نمی‌رسد و در فاصله‌ای برابر با طول لوکوموتیو توقف می‌کند». اما بیایید به نظریه تکامل برگردیم تا بفهمیم چگونه طبیعت مشکل باکتری ها را با کروموزوم های خطی حل کرد.

تمایل به تشکیل کروموزوم های خطی می تواند توسط سلول های دختر به ارث برسد و با هر نسل ژنوم باکتری های دختر کوتاه می شود. به محض اینکه یک ژن حیاتی برای باکتری کپی نشد، رشد کلنی متوقف شد و مرد. بنابراین در ابتدا باکتری های دارای کروموزوم خطی در نتیجه انتخاب طبیعی به سرعت حذف شدند.

با این حال، برخی از این باکتری ها، در نتیجه درج های تصادفی ویروسی، انتهای اضافی روی کروموزوم های خود دریافت کردند که به عنوان نوعی ذخیره عمل می کرد - این بخش های انتهایی کروموزوم را می توان با هر تقسیم بدون تهدید ژن های مهم کوتاه کرد. اولونیکوف با فرض وجود این مناطق در انتهای کروموزوم های خطی انسان، آنها را نامید. پساب های تلوژن(نام مدرن - تلومرها).

خوب، اما دیر یا زود تلومرها پس از تقسیم 50-100-200 استفاده می شوند و مرگ یک کلنی از باکتری ها با کروموزوم های خطی اجتناب ناپذیر به نظر می رسد. علاوه بر این، کروموزوم های خطی تنها نوع سازماندهی DNA برای همه موجودات چند سلولی موجود، از جمله انسان هستند. چرا کروموزوم های خطی به ظاهر معیوب به موجودات بسیار توسعه یافته ختم شدند؟ احتمالاً برای اولین موجودات چند سلولی توانایی تقسیم نامحدود مضر بود. فقط تصور کنید که سلول های شما بدون مانع دو برابر می شوند و بدن زیبای شما را به زیست توده جنینی تبدیل می کنند. اما اولین موجودات چند سلولی سیستم ایمنی و هورمونی و سایر مکانیسم های تنظیم کننده تقسیم سلولی نداشتند. شاید به همین دلیل باشد که انتخاب طبیعی ارگانیسم‌های چند سلولی را که از موجودات تک سلولی با کروموزوم‌های خطی به وجود آمده‌اند، ترجیح می‌دهد.

بنابراین، تلومرها محدود هستند و طبیعت به تولید مثل نیاز دارد. چگونه می توان تشکیل بدن انسان را به تریلیون ها سلول از یک زیگوت بدون کوتاه شدن تلومرها توضیح داد؟ برای حل این تناقض، اولونیکوف باهوش پیش بینی کرد که تلومرها می توانند با آنزیم خاصی رشد کنند که نام آن را گذاشت. پلیمراز پشت سر هم(نام مدرن - تلومراز). سال‌ها بعد، دانشمندان آمریکایی به‌طور تجربی حدس‌های اولونیکوف را تأیید کردند و ثابت کردند که تلومراز می‌تواند به انتهای کروموزوم بچسبد و به عنوان یک ماتریس، تلومرها را رشد دهد، که برای آن جایزه نوبل در سال 2009 دریافت کردند.

محدودیت هایفلیک در انسان

در موجودات حیوانی و انسانی مدرن، مشکل محدودیت هایفلیک چندان مرتبط نیست - هنوز امکان برقراری ارتباط بین طول تلومر و امید به زندگی وجود ندارد. بنابراین، برای تحقیق در مورد طول تلومر نباید عجله کنید. علاوه بر این، این مکانیسم محدود کردن تقسیم سلولی بعید است که سرطان را متوقف کند. سلول های بنیادی و سرطانی هر دو به راحتی با افزایش فعالیت تلومراز، تلومرهای کروموزوم های خود را گسترش می دهند. یک مثال واضحکشت سلولی که 60 سال پیش از تومور دهانه رحم Henrietta Lacks آمریکایی به دست آمد، می تواند به عنوان مرجع باشد. سلول‌های آن هنوز در آزمایشگاه‌های سراسر جهان مورد استفاده قرار می‌گیرند، آنها به فضا پرواز کردند و توسط بمب اتمی منفجر شدند، با کمک آنها واکسن‌ها و درمان‌های سرطان ساخته شد و امسال حتی یک فیلم سینمایی درباره آنها ساختند. سلول های معروف HeLa (از اونریتا لا cks) از خود زن و فرزندانش بیشتر زنده ماندند و از نظر زیست توده آنها چندین بار از توده همه آنها بیشتر شد. بنابراین، تلومراز به راحتی مشکل محدودیت هایفلیک را حل می کند.

علاوه بر این، توانایی سلول های بنیادی برای تقسیم نامتقارن نه تنها مشکل حد هایفلیک را بدون مشارکت تلومراز حل می کند، بلکه مشکل تجمع جهش ها را نیز حل می کند که فراوانی آن با هر تقسیم سلولی افزایش می یابد. داده‌های جدید در مورد تقسیم سلول‌های بنیادی، پیش‌شرط‌هایی را برای جاودانگی بالقوه نه تنها سلول‌های فردی، بلکه کل ارگانیسم ایجاد می‌کند.

تقسیم نامتقارن - پتانسیل جاودانگی

منطقی است که تقسیم یک سلول با تشکیل دو سلول دختر به پایان برسد که یکی از آنها حاوی کروموزوم اصلی است و دومی کپی آن را می گیرد. حتی اگر در مورد تقسیم یک سلول با یک کروموزوم حلقه صحبت کنیم، سلول های دختر با یکدیگر معادل نیستند، زیرا در طول فرآیند کپی DNA به ناچار خطاهایی رخ می دهد که به سلول دختری می رود که یک نسخه از کروموزوم را دریافت کرده است. . اگر در مورد تقسیم سلول ها با یک کروموزوم خطی صحبت کنیم، آنگاه سلول دختری که یک نسخه دریافت می کند نه تنها حاوی جهش های بیشتری است، بلکه تلومرهای کوتاه شده را نیز دریافت خواهد کرد. بنابراین، می‌توان فرض کرد که پس از چرخه‌های متعدد تقسیم سلول‌های بنیادی در بدن، یک سلول با کروموزوم اصلی وجود خواهد داشت و بقیه دارای نسخه‌های کوتاه شده با جهش هستند.

با توجه به اینکه پس از چندین دوره تقسیم، بلوغ تدریجی (تمایز) سلول ها اتفاق می افتد، دیر یا زود سلولی که کروموزوم اصلی دارد، مانند تمام سلول های نسل خود که وظیفه خود را انجام داده است، می میرد، همانطور که میلیاردها خون، پوست یا سلول های اپیتلیوم روده هر روز می میرند. در این شرایط، ما مجبوریم بپذیریم که تمام سلول‌های بنیادی اولیه ذخیره شده در بدن ما در رحم مصرف می‌شوند و جهش‌ها به ناچار با افزایش سن جمع می‌شوند و تلومرها ناگزیر کوتاه می‌شوند. این چنین است که چگونه فرسودگی و مرگ و میر اجتناب ناپذیر بدن ما از مدت ها قبل توضیح داده شده است.

با این حال، در سال 1975، فرضیه تقسیم نامتقارن مطرح شد، که نشان می دهد تقسیم یک سلول بنیادی با تشکیل دو سلول دختر، بلکه یک سلول پایان می یابد، در حالی که سلول دوم یک سلول بنیادی باقی می ماند. در سال 2010، به طور تجربی تأیید شد که روند توزیع کروموزوم اصلی و کپی آن نامتقارن است. مشخص شد که کروموزوم های اصلی در سلول بنیادی باقی می مانند که خود را حفظ می کند ساقه،و نسخه‌ها به سلول دختر ختم می‌شوند که کلونی از سلول‌های تمایز تدریجی با طول عمر محدود را تشکیل می‌دهد.

در این شرایط، سلول های بنیادی به معنای واقعی کلمه پتانسیل پایان ناپذیری برای خودپایی دارند:

1. آنها DNA اصلی را بدون انباشت جهش و بدون خطر باقی ماندن بدون تلومر حفظ می کنند.
2. به ندرت پروتئین‌ها را تقسیم می‌کنند، پروتئین‌های کمی را سنتز می‌کنند و از نظر متابولیکی ضعیف فعال هستند، به این معنی که از کمبود اکسیژن و تغذیه، مسمومیت و تشعشع راحت‌تر از سایر سلول‌ها جان سالم به در می‌برند.
3. به سلول های بالغ تمایز نمی یابند و در طول زندگی مصرف نمی شوند.

نتیجه

در آزمایشگاهم، من این کلونی های غول پیکر سلول های خونی را تنها در 10 روز رشد می دهم. هر لکه قرمز هزاران گلبول قرمز جوان است که از یک سلول بنیادی تشکیل شده است. ممکن است که بنیانگذار کلنی جایی در میان آنها باشد و آماده تشکیل بیش از یک کلنی از این قبیل باشد - کافی است غلظت محرک های تقسیم هورمون مانند را تغییر دهید.

این تقریباً همان چیزی است که در مغز استخوان هر یک از ما در طول زندگی اتفاق می افتد. بیشتر سلول‌های خونی بالغ از چند دقیقه تا چند ماه عمر می‌کنند و به میلیاردها سلول خونی نیاز دارند تا هر روز تجدید شوند.

اما چرا فرآیندهای نوسازی خون و سایر بافت های بدن با افزایش سن کند می شود؟ من به این نظریه پایبند هستم که سلول های بنیادی در طول زندگی ما زنده می مانند. و کند شدن فرآیندهای بازسازی به دلیل "دیواره شدن" سلول های بنیادی با بافت های همبند است که در نتیجه دریافت سیگنال هایی از ماکرو ارگانیسم در مورد نیاز به تجدید متوقف می شود.

دفعه بعد به شما می گویم چرا این اتفاق می افتد. برای اینکه به روز رسانی ها را از دست ندهید -! و اگر حساب LiveJournal ندارید، در به‌روزرسانی‌ها مشترک شوید

دانشگاه ملی تربیت بدنی و ورزش اوکراین

بخشزیست شناسی انسانی

خلاصه

موضوع: "متابولیسم و ​​انرژی در دوران پیری

دانشجوی سال اول

55 گروه ها

یارموش ایگور

کیف-2011

طرح

معرفی

رادیکال های آزاد

حد Xایفلیکا

ژن های پیری

نتیجه گیری

ادبیات

معرفی

حدود صد فرضیه وجود دارد که ماهیت پیری را توضیح می دهد، با این حال، از بین این همه تنوع، بیش از دوازده مفهوم توسط جامعه علمی به رسمیت شناخته نشده است.

اکثر کارشناسان موافقند که پیری پدیده ای است که مجموعه ای کامل از فرآیندهای وابسته به هم را در بر می گیرد. تثبیت یک جزء از مجموعه تنها به پیشرفت نسبتاً ناچیز در جهت حل مشکل اصلی منجر خواهد شد.

یعنی به احتمال زیاد هیچ دلیل واحدی برای پیری ما وجود ندارد (مثلاً سایش یا خودکشی سلول ها)، اما وجود دارد کل خطدلایلی که اثر کلی آنها باعث عواقب مخربی می شود که اصطلاح کلی - پیری را ابداع کرد. علاوه بر این، چنین تغییرات مخربی در سطوح سلولی، ارگانیسمی و مولکولی رخ می دهد. این احتمال وجود دارد که بسیاری از تئوری های رقیب پیری به روش های خاص خود صحیح باشند و هر یک از آنها تنها بخشی از تصویر کلی را ارائه می دهند.

رادیکال های آزاد

اکسیژن باعث زنگ زدگی آهن و فاسد شدن روغن می شود.در فرآیند زندگی، اشکال تهاجمی اکسیژن در بدن ما شکل می‌گیرد (رادیکال‌های آزاد که به عنوان اکسیدان نیز شناخته می‌شوند) و فرآیندهایی شبیه به زنگ زدگی یا پوسیدگی را تحریک می‌کنند.

اشکال تهاجمی اکسیژن یا اکسیدان برای بدن ضروری است. با این حال، اغلب، تعداد رادیکال‌های آزاد بیش از حد افزایش می‌یابد و سپس هر چیزی را که به دستشان می‌رسد را از بین می‌برند: مولکول‌ها، سلول‌ها، تکه تکه شدن DNA که باعث جهش‌های سلولی می‌شود.

رادیکال های آزاد مولکول هایی با الکترون جفت نشده هستند.

آنها بسیار ناپایدار هستند و به راحتی وارد واکنش های شیمیایی می شوند. چنین ذره ای ناپایدار که با مولکول های دیگر برخورد می کند، یک الکترون را از آنها "دزدید" که به طور قابل توجهی ساختار این مولکول ها را تغییر می دهد.

مولکول‌های آسیب‌دیده تمایل دارند یک الکترون را از مولکول‌های «پر» دیگر بگیرند، در نتیجه یک واکنش زنجیره‌ای مخرب ایجاد می‌شود که تأثیر مضری بر سلول زنده دارد. واکنش های زنجیره ای شامل رادیکال های آزاد می تواند باعث بسیاری از بیماری های خطرناک شود. اثر منفی رادیکال های آزاد در تسریع روند پیری بدن، تحریک فرآیندهای التهابی در بافت های عضلانی، همبند و سایر بافت ها ظاهر می شود.

ثابت شده که بیش از ده سال از زندگی ما را می گیرند!از نظر علمی ثابت شده است که رادیکال های آزاد مسئول ایجاد بیماری هایی مانند سرطان، تصلب شرایین، حمله قلبی، سکته مغزی، ایسکمی، تصلب شرایین، بیماری های سیستم عصبی و ایمنی و بیماری های پوستی هستند.

در مورد این قاتلان کوچک بیشتر بخوانید

اکسیدان ها در بدن ما به چهار طریق تشکیل می شوند. "کارخانه های" رادیکال های آزاد اجسام دراز کوچکی در داخل سلول هستند - میتوکندری ها، ایستگاه های انرژی آن.

رادیکال ها با ظهور در سلول به ساختارهای داخلی آن و همچنین غشاهای خود میتوکندری آسیب می رسانند که نشت را افزایش می دهد.

در نتیجه بیشتر و بیشتر می شود گونه های اکسیژن فعال تر هستند و سلول را از بین می برند. رادیکال های آزاد، مانند «تروریست های مولکولی»، در سلول های زنده بدن «پرتاب می شوند» و همه چیز را در هرج و مرج فرو می برند.

باید گفت که طبیعت وسایل حفاظتی خود را در برابر رادیکال های آزاد اضافی برای بدن فراهم کرده است.

این سیستم کار می‌کند، اما رادیکال‌های منفرد همچنان دائماً از آن عبور می‌کنند، که فرصتی برای تعامل با آنزیم‌های آنتی‌اکسیدان ندارند.

هنگامی که سطح رادیکال های آزاد افزایش می یابد (به ویژه در هنگام بیماری های عفونی و با قرار گرفتن طولانی مدت در معرض آفتاب، در صنایع خطرناک و غیره)، نیاز بدن به آنتی اکسیدان های اضافی نیز افزایش می یابد (آنها به عنوان تله برای رادیکال های آزاد عمل می کنند).

به عنوان مثال، افراد سیگاری سه برابر بیشتر از افراد غیر سیگاری به ویتامین C نیاز دارند. برای حفظ همان سطح آنتی اکسیدان در خون.

مبارزه با رادیکال های آزاد ادامه دارد به چندین روش: با کمک داروها - "تله" هایی که رادیکال های آزاد موجود را خنثی می کنند و با عواملی که از تشکیل رادیکال های آزاد جلوگیری می کنند.

به عنوان مثال، بیوفلاونوئیدهای کشف شده توسط آلبرت سنت جورج، توانایی اتصال رادیکال های آزاد را دارند.

در سال 1990، ایمز و همکارانش در دانشگاه کالیفرنیا، برکلی، برای اولین بار اعلام کردند که بافت موش‌های 2 ساله دو برابر بیشتر از بافت توله‌های 2 ماهه آسیب رادیکال‌های آزاد دارد.

گروه ایمز رابطه مهمی بین اکسیداسیون DNA، جهش و سن کشف کردند. با افزایش سن، جهش ها انباشته می شوند، یا به جای آن، سن (پیری) جهش های سلولی است که در طول زمان انباشته می شوند.

همچنین می‌توان یک پدیده عجیب را توضیح داد که محققان مدت‌ها پیش آن را کشف کردند: تغییرات بدن در طول پیری طبیعی شبیه به تأثیر تشعشعات یونیزان است که در معرض چنین تشعشعی قرار می‌گیرند، آب با تشکیل گونه‌های فعال اکسیژن تجزیه می‌شود. که شروع به آسیب رساندن به سلول ها می کنند.

محدودیت هایفلیک

همانطور که از درس زیست شناسی اولیه می دانید، سلول ها توانایی تقسیم شدن را دارند. و برای مدتی با کمال میل این کار را انجام می دهند.

با این حال، با گذشت زمان، سلول ها توانایی خود را برای تولید مثل خود از دست می دهند. این پدیده «حد هایفلیک» نامیده می شود. یک سلول انسانی قادر است تنها 50-70 بار تقسیم شود.

دلایل این امر در خود سلول ها یافت شد. هنگامی که یک مولکول DNA نوع خود را بازتولید می کند، بدون تلفات نیست - نوک مولکول تلومر کاهش می یابد. این امر با هر تقسیم متوالی اتفاق می افتد تا اینکه در نهایت به طور کامل تخلیه می شود و مولکول DNA دیگر نمی تواند عملکرد خود را انجام دهد و بر این اساس سلول دیگر نمی تواند تقسیم شود.

علیرغم این واقعیت که "محدودیت هایفلیک" محدود کننده ای است که به فرد اجازه نمی دهد به طور نامحدود زندگی کند، این عقیده وجود دارد که این منبع در طول زندگی یک فرد مدرن توسعه نیافته است. بنابراین الکسی اولونیکوف (اولین کسی که وجود تلومرها را مطرح کرد) می گوید: تأثیر تلومرها ثابت شده است، اما این ارتباط مستقیمی با پیری امروزی ندارد. هر سیگاری در نهایت به دلیل سرطان خواهد مرد - اما همه زندگی نمی کنند تا این اتفاق را ببینند، و احتمالاً در مورد تلومرها نیز همین گونه است.

هنوز مشخص نیست که تحقیقات بیشتر چه جایگاهی را به نقش تلومرها در مجموعه فرآیندهای وابسته به هم که منجر به پیری می‌شود، می‌دهد. با توجه به اینکه این مفهوم تبلیغات گسترده ای پیدا کرده است، در ادامه بیشتر به شما خواهیم گفت.

همانطور که گفته شد، سلول های انسان نمی توانند به طور نامحدود تقسیم شوند، به استثنای جنین، سلول های تولید مثل و سلول های سرطانی.

به سلول‌هایی که تلومرهای بسیار کوتاه دارند، اغلب نمی‌توانند تقسیم شوند، زیرا کروموزوم‌های «کوتاه‌شده» آن‌ها ناپایدار می‌شوند.

کروموزوم ها کمتر در برابر عوامل مخرب مختلف محافظت می شوند، زیرا تلومر است که مانند یک نوک از آنها محافظت می کند.

آنزیم تلومراز نقش مهمی در سنتز تلومر در انتهای مولکول DNA ایفا می کند.

در آزمایش‌هایی، دانشمندان توانستند با وارد کردن ژن‌های DNA مسئول تشکیل آنزیم تلومراز، روند پیری سلول‌ها را تغییر دهند.

سلول های سرطانی می توانند بی پایان تقسیم شوند، آنها حاوی ژن تلومراز هستند. سلول بدخیم شبیه سلول زایشی یا جنینی می شود، فقط در این سلول ها ژن وجود دارد و طول تلومر طبیعی را بازیابی می کند.

جی گروهی از محققان از شرکت Geron ژن آنزیم تلومراز را به سلول ها معرفی کردند.

یعنی آنزیمی که تلومرها را طولانی می کند شروع به سنتز کرد، سلول ها توانایی تقسیم 2 برابر بیشتر را به دست آوردند، یعنی. امید به زندگی آنها افزایش یافته است.

سلول های انسانی توانایی تقسیم 50 تا 60 بار را دارند. در آزمایشات گروه «هرون»، پس از معرفی تلومراز، سلول بیش از 100 تقسیم تولید می کند. انحطاط سرطانی سلول ها رخ نمی دهد.

به همانطور که در یکی از نشریات شرکت Heron گزارش شده است، محققانی که آزمایش‌های آزمایشگاهی با تلومراز انجام می‌دهند قبلاً نشان داده‌اند که می‌توان سلول‌های معمولی انسان را تغییر داد تا به طور نامحدود تقسیم و تکثیر شوند.

در ژانویه 1998، رسانه ها در سراسر جهان به معنای واقعی کلمه با گزارش هایی منفجر شدند مبنی بر اینکه گروهی از دانشمندان آمریکایی موفق شده اند سلول های طبیعی انسان را مجبور به غلبه بر "محدودیت هایفلیک" کنند.

سلول ها به جای پیر شدن و مردن به تقسیم شدن ادامه دادند.

با این حال، تبدیل آنها به سلول های سرطانی (یعنی تبدیل بدخیم) رخ نداد. طبق همه نشانه ها، سلول ها طبیعی بودند. بلافاصله مطالبی در روزنامه ها با عناوینی مانند "ژنتیک ها چشمشان به جاودانگی است"، "داروهای ضد پیری مانند آسپرین در دسترس خواهند بود"، "قرص های ضد پیری در حال تبدیل شدن به واقعیت هستند" و غیره در روزنامه ها منتشر شد.

در واقع، دانشمندانی که تحت حمایت شرکت Geron کار می کردند، با استفاده از دستکاری ژنتیکی، آنزیم تلومراز را که قبلاً فعالیت آن صفر بود، مجبور کردند در سلول های طبیعی انسان کار کند.

تی بنابراین، تلومراز دلیلی برای نجات سلول های SINGLE از فرسودگی شد.

البته، نباید به معنای واقعی کلمه ژن‌های کدکننده زیر واحدهای پروتئین تلومراز را به‌عنوان «ژن‌های جاودانگی» در نظر گرفت.

علاوه بر این، حفظ طول DNA تلومر در یک سطح معین نه تنها به برهمکنش تلومراز و پروتئین‌های متصل شونده به تلومر با آن بستگی دارد، بلکه به سایر عوامل هنوز ناشناخته که تشکیل اجزای تشکیل‌دهنده تلومر را تنظیم می‌کنند نیز بستگی دارد. خود را پیچیده کنند.

اما این واقعیت که معرفی داروهایی که جزء RNA تلومراز را در سلول‌های سرطانی HeLa مسدود می‌کنند منجر به کوتاه شدن تلومر و متعاقب آن مرگ سلولی می‌شود، امیدی به ظهور ابزارهای جدید برای مبارزه با سرطان می‌دهد.

مقاله برای مسابقه "بیو/مول/متن": بیش از 50 سال از اثبات پدیده پیری سلولی در کشت های فیبروبلاست می گذرد، اما وجود سلول های قدیمی در ارگانیسممدت ها مورد سوال قرار گرفته است. هیچ مدرکی دال بر پیری وجود نداشت سلول های منفردنقش مهمی در پیری همه چیز دارد بدن. در سال های اخیر مکانیسم های مولکولی پیری سلول و ارتباط آن با سرطان و التهاب کشف شده است. بر اساس مفاهیم مدرن، التهاب نقش اصلی را در پیدایش تقریباً تمام بیماری های مرتبط با افزایش سن ایفا می کند که در نهایت منجر به مرگ در بدن می شود. مشخص شد که سلول‌های قدیمی از یک طرف به عنوان سرکوب‌کننده‌های تومور عمل می‌کنند (زیرا به طور غیرقابل برگشتی تقسیم خود را متوقف می‌کنند و خطر تبدیل سلول‌های اطراف را کاهش می‌دهند)، و از طرف دیگر، متابولیسم خاص سلول‌های قدیمی می‌تواند باعث التهاب و التهاب شود. انحطاط سلول های پیش سرطانی مجاور به سلول های بدخیم. آزمایش‌های بالینی داروهایی که به طور انتخابی سلول‌های قدیمی را در اندام‌ها و بافت‌ها از بین می‌برند در حال انجام است و در نتیجه از تغییرات دژنراتیو در اندام‌ها و سرطان جلوگیری می‌کند.

تقریباً 300 نوع سلول در بدن انسان وجود دارد و همه آنها به دو گروه بزرگ تقسیم می شوند: برخی می توانند تقسیم و تکثیر شوند (یعنی آنها دارای توانایی میتوز)، و دیگران - پس از میتوز- تقسیم نشوید: اینها نورون هایی هستند که به مرحله افراطی تمایز رسیده اند، کاردیومیوسیت ها، لکوسیت های دانه ای و غیره.

در بدن ما بافت‌هایی در حال تجدید وجود دارد که در آن‌ها مجموعه‌ای از سلول‌های دائماً تقسیم می‌شوند که جایگزین سلول‌های مصرف‌شده یا در حال مرگ می‌شوند. چنین سلول هایی در کریپت های روده، در لایه بازال اپیتلیوم پوست و در مغز استخوان (سلول های خونساز) یافت می شوند. نوسازی سلولی می‌تواند به شدت اتفاق بیفتد: به عنوان مثال، سلول‌های بافت همبند در لوزالمعده هر 24 ساعت، سلول‌های مخاط معده - هر سه روز یک‌بار، لکوسیت‌ها - هر 10 روز یک‌بار، سلول‌های پوست - هر شش هفته، تقریباً 70 گرم تکثیر می‌شوند. سلول های روده کوچک هر روز از بدن خارج می شوند.

سلول های بنیادی که تقریبا در تمام اندام ها و بافت ها وجود دارند، قابلیت تقسیم نامحدود را دارند. بازسازی بافت به دلیل تکثیر سلول‌های بنیادی اتفاق می‌افتد که نه تنها می‌توانند تقسیم شوند، بلکه به سلول‌های بافتی که بازسازی آن اتفاق می‌افتد نیز تمایز پیدا می‌کنند. سلول های بنیادی در میوکارد، در مغز (در هیپوکامپ و پیازهای بویایی) و در سایر بافت ها یافت می شوند. این نویدبخش برای درمان بیماری های عصبی و انفارکتوس میوکارد است.

نوسازی مداوم بافت ها به افزایش امید به زندگی کمک می کند. هنگامی که سلول ها تقسیم می شوند، جوان سازی بافت اتفاق می افتد: سلول های جدید جایگزین سلول های آسیب دیده می شوند، در حالی که ترمیم (از بین بردن آسیب DNA) با شدت بیشتری اتفاق می افتد و در صورت آسیب بافت، بازسازی امکان پذیر است. جای تعجب نیست که مهره داران نسبت به بی مهرگان عمر طولانی تری دارند - همان حشراتی که سلول های آنها در بزرگسالی تقسیم نمی شود.

اما در عین حال، بافت های در حال تجدید در معرض افزایش تکثیر هستند که منجر به تشکیل تومورها از جمله تومورهای بدخیم می شود. این به دلیل اختلال در تقسیم سلولی و افزایش نرخ جهش زایی در سلول های در حال تقسیم فعال رخ می دهد. طبق مفاهیم مدرن، برای اینکه یک سلول خاصیت بدخیمی را به دست آورد، به 4-6 جهش نیاز دارد. جهش به ندرت اتفاق می افتد و برای اینکه یک سلول سرطانی شود - این برای فیبروبلاست های انسانی محاسبه می شود - حدود 100 تقسیم باید رخ دهد (این تعداد تقسیم معمولاً در یک فرد در حدود 40 سالگی رخ می دهد).

البته لازم به یادآوری است که جهش ها جهش های متفاوتی هستند و طبق آخرین تحقیقات ژنومی، در هر نسل یک فرد حدود 60 جهش جدید (که در DNA والدینش نبود) به دست می آورد. بدیهی است که اکثر آنها کاملاً خنثی هستند (به «گذر از هزار: مرحله سوم ژنومیک انسانی» مراجعه کنید). - اد.

به منظور محافظت از خود در برابر خود مکانیسم های سلولی خاصی در بدن شکل گرفته است سرکوب تومور. یکی از آنها پیری سلولی همانند سازی است ( پیری) که شامل توقف برگشت ناپذیر تقسیم سلولی در مرحله G1 چرخه سلولی است. با افزایش سن، تقسیم سلول متوقف می شود: به عوامل رشد پاسخ نمی دهد و در برابر آپوپتوز مقاوم می شود.

محدودیت هایفلیک

پدیده پیری سلولی اولین بار در سال 1961 توسط لئونارد هایفلیک و همکارانش با استفاده از کشت فیبروبلاست کشف شد. مشخص شد که سلول‌های فیبروبلاست‌های کشت‌شده انسانی شرایط خوببرای مدت محدودی زندگی می‌کنند و می‌توانند تقریباً 50±10 برابر دو برابر شوند - و این تعداد به حد هیفلیک نامیده شد. قبل از کشف هایفلیک، دیدگاه غالب این بود که سلول ها فناناپذیر هستند و پیری و مرگ یک ویژگی کلی ارگانیسم است.

این مفهوم عمدتاً به دلیل آزمایشات کارل، که کشت سلول های قلب مرغ را به مدت 34 سال حفظ کرد، غیرقابل انکار در نظر گرفته شد (فقط پس از مرگ او دور انداخته شد). با این حال، همانطور که بعدا مشخص شد، جاودانگی کشت کارل یک مصنوع بود، زیرا همراه با سرم جنین که برای رشد سلولی به محیط کشت اضافه شد، خود سلول‌های جنینی به آنجا رسیدند (و به احتمال زیاد، کشت کارل دیگر آن چیزی که در ابتدا بود نیست).

سلول های سرطانی واقعا جاودانه هستند. بنابراین، سلول های HeLa، جدا شده در سال 1951 از تومور گردن رحم Henrietta Lacks، هنوز توسط سیتولوژیست ها استفاده می شود (به ویژه، واکسنی علیه فلج اطفال با استفاده از سلول های HeLa ساخته شد). این سلول ها حتی به فضا رفته اند.

برای داستان جذاب جاودانگی هنریتا لاکس، به مقاله «سلول‌های جاودانه هنریتا لاکس» و همچنین «وارثان سلول‌های هلا» مراجعه کنید. - اد.

همانطور که مشخص شد، محدودیت هایفلیک به سن بستگی دارد: هر چه فرد مسن تر باشد، تعداد سلول های او در کشت کمتر دو برابر می شود. جالب اینجاست که سلول های منجمد، زمانی که ذوب می شوند و متعاقباً کشت می شوند، به نظر می رسد تعداد تقسیمات قبل از انجماد را به خاطر می آورند. در واقع یک «تقسیم شمار» در داخل سلول وجود دارد و با رسیدن به حد معینی (محدوده هایفلیک)، سلول از تقسیم باز می ایستد و پیر می شود. سلول های پیر (پیر) مورفولوژی خاصی دارند - آنها بزرگ، مسطح، با هسته های بزرگ، بسیار واکوئله هستند و مشخصات بیان ژن آنها تغییر می کند. در بیشتر موارد به آپوپتوز مقاوم هستند.

با این حال، پیری بدن را نمی توان تنها به پیری سلول ها تقلیل داد. این یک فرآیند بسیار پیچیده تر است. سلول های پیر در بدن جوان وجود دارد، اما تعداد آنها کم است! هنگامی که با افزایش سن، سلول‌های پیر در بافت‌ها جمع می‌شوند، فرآیندهای دژنراتیو شروع می‌شوند که منجر به بیماری‌های مرتبط با افزایش سن می‌شود. یکی از عوامل این بیماری ها به اصطلاح پیری است التهاب "استریل".که با بیان سیتوکین های پیش التهابی توسط سلول های پیر همراه است.

یکی دیگر از عوامل مهم در پیری بیولوژیکی ساختار کروموزوم ها و نوک آنها - تلومرها است.

تلومر تئوری پیری

شکل 1. تلومرها انتهای کروموزوم ها هستند.از آنجایی که انسان دارای 23 جفت کروموزوم (یعنی 46 قطعه) است، 92 تلومر وجود دارد.

در سال 1971، هموطن ما الکسی ماتویویچ اولونیکوف پیشنهاد کرد که محدودیت هایفلیک با "تکثیر کم" بخش های انتهایی کروموزوم های خطی مرتبط است (آنها یک نام خاص دارند - تلومرها). واقعیت این است که در هر چرخه تقسیم سلولی، تلومرها به دلیل ناتوانی DNA پلیمراز در سنتز یک کپی از DNA از نوک آن کوتاه می شوند. علاوه بر این، اولونیکوف وجود را پیش بینی کرد تلومراز(آنزیمی که توالی‌های DNA مکرر را به انتهای کروموزوم‌ها اضافه می‌کند)، بر اساس این واقعیت که در غیر این صورت در سلول‌های در حال تقسیم فعال، DNA به سرعت "خورده" می‌شود و ماده ژنتیکی از بین می‌رود. (مشکل این است که فعالیت تلومراز در اکثر سلول های تمایز یافته از بین می رود.)

تلومرها (شکل 1) نقش مهمی ایفا می کنند: آنها انتهای کروموزوم ها را تثبیت می کنند، که در غیر این صورت، همانطور که سیتوژنتیک ها می گویند، "چسبنده" می شوند، یعنی. مستعد ابتلا به انحرافات مختلف کروموزومی است که منجر به تخریب مواد ژنتیکی می شود. تلومرها از توالی های تکرار شده (1000-2000 بار) (5'-TTAGGG-3') تشکیل شده اند که در مجموع 10-15 هزار جفت نوکلئوتید در هر نوک کروموزومی ارائه می دهند. در انتهای 3، تلومرها دارای یک ناحیه نسبتاً طولانی DNA تک رشته ای (150-200 نوکلئوتید) هستند که در تشکیل یک حلقه از نوع کمند نقش دارد (شکل 2). چندین پروتئین با تلومرها مرتبط هستند و یک "کلاه" محافظ را تشکیل می دهند - این مجموعه نامیده می شود پناهگاه(شکل 3). Shelterin از تلومرها در برابر عمل نوکلئازها و چسبندگی محافظت می کند و ظاهراً دقیقاً این است که یکپارچگی کروموزوم را حفظ می کند.

شکل 2. ترکیب و ساختار تلومر.تقسیم سلولی مکرر در غیاب فعالیت تلومراز منجر به کوتاه شدن تلومرها و پیری همانند سازی.

شکل 3. ساختار کمپلکس تلومری ( پناهگاه). تلومرها در انتهای کروموزوم ها یافت می شوند و از تکرارهای TTAGGG پشت سر هم تشکیل شده اند که به یک برآمدگی تک رشته ای 32 متری ختم می شود. مرتبط با DNA تلومری پناهگاه- مجموعه ای از شش پروتئین: TRF1، TRF2، RAP1، TIN2، TPP1 و POT1.

انتهای محافظت نشده کروموزوم ها توسط سلول به عنوان آسیب به ماده ژنتیکی درک می شود که ترمیم DNA را فعال می کند. کمپلکس تلومری همراه با شلترین، نوک کروموزوم ها را "تثبیت" می کند و از کل کروموزوم در برابر تخریب محافظت می کند. در سلول های پیر، کوتاه شدن حیاتی تلومرها این عملکرد محافظتی را مختل می کند و بنابراین انحرافات کروموزومی شروع به شکل گیری می کند که اغلب منجر به بدخیمی می شود. برای جلوگیری از این اتفاق، مکانیسم‌های مولکولی خاصی تقسیم سلولی را مسدود می‌کنند و سلول به یک حالت می‌رود پیری- توقف برگشت ناپذیر چرخه سلولی در این مورد، سلول تضمین می شود که قادر به تولید مثل نیست، به این معنی که قادر به تشکیل تومور نخواهد بود. در سلول‌هایی که توانایی پیری ضعیفی دارند (که با وجود اختلال عملکرد تلومر تولید مثل می‌کنند)، ناهنجاری‌های کروموزومی ایجاد می‌شوند.

طول تلومرها و سرعت کوتاه شدن آنها به سن بستگی دارد. در انسان طول تلومر از 15 هزار جفت نوکلئوتید (kb) در بدو تولد تا 5 کیلوبایت متغیر است. برای بیماری های مزمن طول تلومر حداکثر در 18 ماهگی است و سپس به سرعت به 12 کیلوبایت کاهش می یابد. در سن پنج سالگی پس از این، سرعت کوتاه کردن کاهش می یابد.

تلومرها کوتاه می شوند مردم مختلفدر سرعت های مختلف بنابراین، این سرعت تا حد زیادی تحت تأثیر استرس است. E. Blackburn (برنده جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی 2009) دریافت که زنانی که دائماً تحت استرس هستند (مثلاً مادران کودکان مبتلا به بیماری مزمن) تلومرهای کوتاه تری نسبت به همسالان خود دارند (حدود ده سال!). آزمایشگاه E. Blackburn یک آزمایش تجاری برای تعیین "سن بیولوژیکی" افراد بر اساس طول تلومر ایجاد کرده است.

جالب توجه است که موش ها تلومرهای بسیار بلندی دارند (50 تا 40 کیلوبایت، در مقایسه با 10 تا 15 کیلوبایت در انسان). در برخی از گونه های موش آزمایشگاهی، طول تلومر به 150 کیلوبایت می رسد. علاوه بر این، در موش ها، تلومراز همیشه فعال است، که از کوتاه شدن تلومرها جلوگیری می کند. با این حال، همانطور که همه می دانند، این موش ها را جاودانه نمی کند. نه تنها این، بلکه آنها تومورها را با سرعت بسیار بالاتری نسبت به انسان ایجاد می کنند، که نشان می دهد کوتاه شدن تلومر به عنوان یک مکانیسم دفاعی تومور در موش ها کار نمی کند.

هنگام مقایسه طول تلومر و فعالیت تلومراز در پستانداران مختلف، مشخص شد که گونه هایی که با پیری سلولی همانندسازی مشخص می شوند، طول عمر و وزن بیشتری دارند. اینها به عنوان مثال نهنگ هایی هستند که طول عمر آنها به 200 سال می رسد. برای چنین موجوداتی، پیری همانندسازی به سادگی ضروری است، زیرا تقسیم‌بندی‌های بیش از حد، جهش‌های زیادی را ایجاد می‌کند که باید به نحوی با آنها مبارزه کرد. احتمالاً پیری تکراری چنین مکانیسم مبارزه ای است که با سرکوب تلومراز نیز همراه است.

پیری سلول های تمایز یافته به طور متفاوتی اتفاق می افتد. هم نورون ها و هم کاردیومیوسیت ها پیر می شوند، اما تقسیم نمی شوند! به عنوان مثال، لیپوفوسین در آنها تجمع می یابد، رنگدانه پیری که عملکرد سلول را مختل می کند و باعث آپوپتوز می شود. با افزایش سن، چربی در سلول های کبد و طحال جمع می شود.

ارتباط بین پیری سلولی مشابه و پیری بدن، به طور دقیق، ثابت نشده است، اما آسیب شناسی مرتبط با سن نیز با پیری سلولی همراه است (شکل 4). نئوپلاسم های بدخیم افراد مسن بیشتر با بافت های تجدید شده همراه است. سرطان در کشورهای توسعه یافته یکی از علل اصلی مرگ و میر است و یک عامل خطر مستقل برای سرطان به سادگی ... سن است. تعداد مرگ و میر ناشی از بیماری های تومور با افزایش سن به طور تصاعدی افزایش می یابد، همانطور که مرگ و میر کلی افزایش می یابد. این به ما می گوید که یک ارتباط اساسی بین پیری و سرطان زایی وجود دارد.

شکل 4. فیبروبلاست های انسانی از خط WI-38 برای حضور فعالیت β-گالاکتوزیداز به صورت هیستوشیمیایی رنگ آمیزی شده اند. آ - جوان؛ ب - کهنه (پیر).

تلومراز آنزیمی است که پیش بینی شده است

باید مکانیزمی در بدن وجود داشته باشد که کوتاه شدن تلومرها را جبران کند، این فرض توسط A.M. اولونیکوف. در واقع، در سال 1984 چنین آنزیمی توسط کارول گریدر کشف و نامگذاری شد تلومراز. تلومراز (شکل 5) یک ترانس کریپتاز معکوس است که طول تلومرها را افزایش می‌دهد و کم‌تکثیر آن‌ها را جبران می‌کند. در سال 2009، E. Blackburn، K. Grader و D. Shostak جایزه نوبل را برای کشف این آنزیم و یک سری کار در مورد مطالعه تلومرها و تلومراز دریافت کردند (نگاه کنید به: "جایزه نوبل "بی سن": 2009 به افتخار کار در مورد تلومرها و تلومراز").

شکل 5. تلومرازحاوی یک جزء کاتالیزوری (TERT ترانس کریپتاز معکوس)، RNA تلومراز (hTR یا TERC)، که شامل دو نسخه از تکرار تلومر است و الگویی برای سنتز تلومرها و پروتئین دیسکرین است.

به گفته E. Blackburn، تلومراز در تنظیم فعالیت تقریباً 70 ژن نقش دارد. تلومراز در بافت های ژرمینال و جنینی، در سلول های بنیادی و در حال تکثیر فعال است. در 90 درصد تومورهای سرطانی یافت می شود که تکثیر غیرقابل کنترل سلول های سرطانی را تضمین می کند. در حال حاضر، در میان داروهایی که برای درمان سرطان استفاده می شود، یک مهارکننده تلومراز وجود دارد. اما در اکثر سلول های سوماتیک یک ارگانیسم بالغ، تلومراز فعال نیست.

بسیاری از محرک‌ها می‌توانند سلول را به حالت پیری برسانند - اختلال عملکرد تلومر، آسیب DNA، که می‌تواند در اثر اثرات جهش‌زا ایجاد شود. محیط، فرآیندهای درون زا، سیگنال های میتوژنیک قوی (بیان بیش از حد انکوژن های Ras، Raf، Mek، Mos، E2F-1، و غیره)، اختلالات کروماتین، استرس و غیره. در واقع، سلول ها در پاسخ به سرطان بالقوه تقسیم نمی شوند - پیر می شوند. - ایجاد وقایع

ژنوم گاردین

اختلال عملکرد تلومرها، که زمانی رخ می دهد که کوتاه شوند یا شلترین مختل شود، پروتئین p53 را فعال می کند. این فاکتور رونویسی سلول را به مرحله پیری می رساند یا باعث آپوپتوز می شود. در غیاب p53، ناپایداری کروموزوم، مشخصه کارسینوم انسانی، ایجاد می شود. جهش در پروتئین p53 در 50٪ از آدنوکارسینوم پستان و در 40-60٪ از آدنوکارسینوم کولورکتال یافت می شود. بنابراین، p53 اغلب "نگهبان ژنوم" نامیده می شود.

تلومراز در بیشتر تومورهای با منشاء اپیتلیال که در افراد مسن رخ می دهد دوباره فعال می شود. اعتقاد بر این است که فعال سازی مجدد تلومراز است مرحله مهمفرآیندهای بدخیم، زیرا این به سلول های سرطانی اجازه می دهد تا محدودیت هایفلیک را نادیده بگیرند. اختلال عملکرد تلومر باعث ایجاد همجوشی و انحراف کروموزومی می شود که در غیاب p53 اغلب منجر به بدخیمی می شود.

درباره مکانیسم های مولکولی پیری سلولی

شکل 6. نمودار چرخه سلولی.چرخه سلولی به چهار مرحله تقسیم می شود: 1. G1(پیش مصنوعی) - دوره ای که سلول برای همانندسازی DNA آماده می شود. در این مرحله، اگر آسیب DNA (در حین ترمیم) تشخیص داده شود، ممکن است توقف چرخه سلولی رخ دهد. اگر خطاهایی در همانندسازی DNA تشخیص داده شود و نتوان آنها را با ترمیم اصلاح کرد، سلول وارد مرحله S نمی شود. 2.S(مصنوعی) - زمانی که همانندسازی DNA رخ می دهد. 3. G2(پس از سنتز) - آماده سازی سلول برای میتوز، زمانی که دقت تکثیر DNA بررسی می شود. اگر قطعات کمتر تکثیر شده یا سایر اختلالات در سنتز شناسایی شوند، انتقال به مرحله بعدی (میتوز) رخ نمی دهد. 4. م(میتوز) - تشکیل دوک سلولی، جداسازی (واگرایی کروموزوم) و تشکیل دو سلول دختر (خود تقسیم).

برای درک مکانیسم‌های مولکولی انتقال سلول به حالت پیری، به شما یادآوری می‌کنم که تقسیم سلولی چگونه اتفاق می‌افتد.

فرآیند تکثیر سلولی را تکثیر می گویند. مدت زمانی که یک سلول از تقسیم به تقسیم وجود دارد، چرخه سلولی نامیده می شود. فرآیند تکثیر هم توسط خود سلول - فاکتورهای رشد اتوکرین - و هم ریزمحیط آن - سیگنال های پاراکرین تنظیم می شود.

فعال شدن تکثیر از طریق غشای سلولی انجام می شود، که حاوی گیرنده هایی است که سیگنال های میتوژنیک را درک می کنند - اینها عمدتاً فاکتورهای رشد و سیگنال های تماس بین سلولی هستند. فاکتورهای رشد معمولاً ماهیت پپتیدی دارند (حدود 100 مورد از آنها تا به امروز شناخته شده است). اینها به عنوان مثال فاکتور رشد پلاکتی است که در تشکیل ترومبوز و بهبود زخم نقش دارد، فاکتور رشد اپیتلیال، سیتوکین های مختلف - اینترلوکین ها، فاکتور نکروز تومور، عوامل تحریک کننده کلنی و غیره. پس از فعال شدن تکثیر، سلول از فاز استراحت G0 خارج می شود و چرخه سلولی آغاز می شود (شکل 6).

چرخه سلولی توسط کینازهای وابسته به سیکلین تنظیم می شود که برای هر مرحله از چرخه سلولی متفاوت است. آنها توسط سیکلین ها فعال و توسط تعدادی از بازدارنده ها غیر فعال می شوند. هدف از چنین مقررات پیچیده ای اطمینان از سنتز DNA با حداقل خطاهای ممکن است، به طوری که سلول های دختر دارای مواد ارثی کاملاً یکسان باشند. بررسی صحت کپی DNA در چهار "نقطه بازرسی" چرخه انجام می شود: در صورت تشخیص خطا، چرخه سلولی متوقف می شود و تعمیر DNA فعال می شود. اگر آسیب به ساختار DNA قابل اصلاح باشد، چرخه سلولی ادامه می یابد. در غیر این صورت، بهتر است سلول "خودکشی" کند (با آپوپتوز) تا از احتمال سرطانی شدن جلوگیری کند.

مکانیسم‌های مولکولی منجر به توقف چرخه سلولی برگشت‌ناپذیر توسط ژن‌های سرکوب‌کننده تومور، از جمله p53 و pRB، مرتبط با مهارکننده‌های کیناز وابسته به سیکلین کنترل می‌شوند. سرکوب چرخه سلولی در فاز G1 توسط پروتئین p53 انجام می شود که از طریق مهار کننده کیناز p21 وابسته به سیکلین عمل می کند. فاکتور رونویسی p53 با آسیب DNA فعال می‌شود و عملکرد آن حذف سلول‌هایی است که به طور بالقوه انکوژن هستند (از این رو نام مستعار p53 - "نگهبان ژنوم"). این ایده با این واقعیت پشتیبانی می شود که جهش p53 در 50٪ از تومورهای بدخیم یافت می شود. یکی دیگر از تظاهرات فعالیت p53 با آپوپتوز آسیب دیده ترین سلول ها همراه است.

پیری سلولی و بیماری های مرتبط با افزایش سن

شکل 7. رابطه بین پیری سلول و پیری بدن.

سلول های پیر با افزایش سن جمع می شوند و به بیماری های مرتبط با افزایش سن کمک می کنند. آنها پتانسیل تکثیر بافت را کاهش داده و حوضچه سلول های بنیادی را تخلیه می کنند که منجر به اختلالات بافت دژنراتیو می شود و توانایی بازسازی و تجدید را کاهش می دهد.

سلول های پیر با بیان ژن خاصی مشخص می شوند: آنها سیتوکین های التهابی و متالوپروتئینازهایی ترشح می کنند که ماتریکس بین سلولی را از بین می برند. به نظر می رسد که سلول های پیر التهاب پیری کند را ایجاد می کنند و تجمع فیبروبلاست های قدیمی در پوست باعث کاهش وابسته به سن در توانایی بهبود زخم ها می شود (شکل 7). سلول های قدیمی همچنین از طریق ترشح فاکتور رشد اپیتلیال، تکثیر و بدخیمی سلول های پیش سرطانی مجاور را تحریک می کنند.

سلول های پیر در بسیاری از بافت های انسانی تجمع می یابند و در پلاک های آترواسکلروتیک، زخم های پوستی، مفاصل آرتروز و در ضایعات پرولیفراتیو خوش خیم و پره نئوپلاستیک پروستات و کبد وجود دارند. هنگامی که تومورهای سرطانی تحت تابش قرار می گیرند، برخی از سلول ها نیز وارد مرحله پیری می شوند و در نتیجه عود بیماری را تضمین می کنند.

بنابراین، پیری سلولی تأثیر پلیوتروپی منفی را نشان می دهد، ماهیت آن این است که آنچه برای یک ارگانیسم جوان خوب است می تواند برای یک موجود مسن بد شود. بارزترین مثال فرآیندهای التهاب است. یک واکنش التهابی برجسته به بهبود سریع بدن جوان از بیماری های عفونی کمک می کند. در سنین بالا، فرآیندهای التهابی فعال منجر به بیماری های مرتبط با سن می شود. در حال حاضر به طور کلی پذیرفته شده است که التهاب نقش تعیین کننده ای در تقریباً همه بیماری های مرتبط با سن، از بیماری های تخریب کننده عصبی، ایفا می کند.

به طور خلاصه و ساده، به نظر می رسد: حتی اگر فردی از بیماری و حوادث فرار کند، سلول های او در نهایت از تقسیم شدن باز می مانند، خراب می شوند و در نهایت می میرند. این پدیده به حد هیفلیک معروف است. تحقیقات نشان می دهد که حداکثر امید به زندگی در حال حاضر حدود 125 سال است.

در اینجا بیشتر در مورد این موضوع ...

لئونارد هایفلیکمحدودیتی در تعداد تقسیمات سلول های جسمی کشف کرد که تقریباً می باشد 50-52 تقسیم.

دو نوع سلول انسانی وجود دارد: سلول های تولید مثلی که تخمک زن و اسپرم مردان هستند و سلول های جسمی که شامل حدود صد تریلیون سلول دیگر هستند که بقیه بدن را تشکیل می دهند. همه سلول ها با تقسیم تکثیر می شوند.

در سال 1961 لئونارد هایفلیککشف کردند که سلول های سوماتیک دارای حد بالایی برای تعداد کل تقسیمات هستند و تعداد تقسیمات احتمالی با افزایش سن سلول کاهش می یابد. بیش از یک نظریه برای توضیح اینکه چرا این محدودیت به اصطلاح هایفلیک وجود دارد وجود دارد.

اساساً، آزمایشی که توسط لئونارد هایفلیک با همکاری پل مورهد انجام شد، بسیار ساده بود: بخش‌های مساوی از فیبروبلاست‌های طبیعی نر و ماده با هم مخلوط شدند و در تعداد تقسیم‌های سلولی تکمیل‌شده (مرد - 40 تقسیم، ماده - 10 تقسیم) متفاوت بود. فیبروبلاست ها را می توان در آینده از یکدیگر متمایز کرد. به موازات آن، یک کنترل با فیبروبلاست های مرد 40 روزه قرار داده شد. هنگامی که جمعیت غیرمخلوط سلول‌های نر تقسیم را متوقف کرد، کشت آزمایشی مخلوط فقط حاوی سلول‌های ماده بود، زیرا تمام سلول‌های نر قبلاً مرده بودند. بر این اساس، هایفلیک به این نتیجه رسید که سلول های طبیعی برخلاف سلول های سرطانی که جاودانه هستند، توانایی محدودی برای تقسیم دارند. بنابراین، بر اساس مشاهدات زیر، فرض شد که به اصطلاح "ساعت میتوتیک" در داخل هر سلول قرار دارد:

1. فیبروبلاست‌های طبیعی جنین انسان در کشت تنها قادر به دو برابر کردن جمعیت هستند.
2. سلول هایی که تحت درمان برودتی قرار گرفته اند، "به یاد می آورند" چند بار قبل از منجمد شدن تقسیم شده اند.

یکی از اصلی ترین آنها تجمع آسیب تصادفی ژن در طول تکثیر سلولی است.هر تقسیم سلولی شامل عوامل محیطی مانند دود، تشعشع، مواد شیمیایی معروف به رادیکال‌های آزاد هیدروکسیل و محصولات تجزیه سلولی است که در تولید مثل دقیق DNA در سلول‌های نسل بعدی اختلال ایجاد می‌کنند. بسیاری از آنزیم‌های ترمیم‌کننده DNA در بدن وجود دارند که فرآیند کپی را نظارت می‌کنند و مشکلات رونویسی را در صورت بروز تصحیح می‌کنند، اما قادر به تشخیص همه خطاها نیستند. با تکثیر مکرر سلول ها، آسیب DNA تجمع می یابد که منجر به سنتز نامناسب پروتئین و عملکرد نامناسب می شود. این خطاهای عملکردی به نوبه خود علت بیماری های مشخصه پیری مانند تصلب شرایین، بیماری های قلبی و تومورهای بدخیم هستند.

تئوری دیگری بیان می کند که سد هایفلیک با تلومرها مرتبط است، یعنی بخش های غیر کد کننده DNA متصل به انتهای هر کروموزوم. تلومرها به عنوان رهبران فیلم عمل می کنند تا از تکثیر دقیق DNA اطمینان حاصل کنند. در طی تقسیم سلولی، دو رشته DNA باز می‌شود و نسخه‌های کامل جدیدی از این مولکول در سلول‌های دختر ایجاد می‌شود. اما با هر تقسیم سلولی، تلومرها اندکی کوتاهتر می شوند و در نهایت دیگر قادر به محافظت از انتهای رشته های DNA نیستند. سپس سلول، با اشتباه گرفتن تلومرهای کوتاه با DNA آسیب دیده، رشد را متوقف می کند. گوسفند دالی که از یک سلول جسمی حیوان بالغ شبیه سازی شده بود، تلومرهای بالغ را به جای تلومرهای یک بره تازه متولد شده کوتاه کرده بود و ممکن است به اندازه خواهر و برادرهای متولد شده عادی عمر نکند.

سه نوع سلول اصلی وجود دارد که هیچ محدودیتی برای هایفلیک وجود ندارد: سلول های زایا، سلول های سرطانی و برخی از انواع سلول های بنیادی.

دلیل اینکه این سلول ها قادر به تکثیر بی پایان هستند به دلیل وجود آنزیم تلومراز است که اولین بار در سال 1989 جدا شد و از کوتاه شدن تلومرها جلوگیری می کند. این چیزی است که به سلول‌های زایا اجازه می‌دهد در طول نسل‌ها ادامه پیدا کنند و این همان چیزی است که زمینه رشد انفجاری تومورهای سرطانی را فراهم می‌کند.»

منابع
فرانسیس فوکویاما، آینده پساانسانی ما: پیامدهای انقلاب بیوتکنولوژیکی، M.، "Ast"، 2004، ص. 89-90.

این یک کپی از مقاله واقع در